HER2+的乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的15-20%。在过去，与HER2阴性乳腺癌相比， HER2+乳腺癌通常预后较差，因通常在诊断时发生转移且特别倾向于转移到中枢神经系统。

然而，在1998年引入抗HER2靶向治疗药物曲妥珠单抗后，抗HER2药物不断发展，使得HER2+晚期乳腺癌患者的生存率得到了显著改善。

HER2+且激素受体阳性的复发转移性乳腺癌患者，优先考虑抗 HER2 靶向治疗联合化疗。部分不适合化疗或进展缓慢的患者如果考虑联合内分泌治疗，可在抗HER2 治疗的基础上联合内分泌治疗。本文将从药理作用的区别、靶向药物耐药性、有效性方面来分析HER2+晚期乳腺癌中抗HER2药物如何选用。

曲妥珠单抗 开启了HER2+乳腺癌患者靶向治疗的新时代，在2007年第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼也获批用于转移性乳腺癌的治疗，丰富了抗HER2治疗的药物选择。目前获批用于HER2+晚期乳腺癌治疗的靶向药物包括三类：单克隆抗体、TKI与抗体药物偶联物（ADC）。已获批或尚未获批但权威指南推荐用于HER2+晚期乳腺癌治疗的抗HER2药物的作用特点汇总如下表1。

表1. 抗HER2+靶向治疗药物作用特点比较

抗HER2靶向药物作用机制的差异性使得在曲妥珠单抗耐药后换用其他抗HER2药物治疗晚期乳腺癌仍有较好疗效。

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及 TDM-1（又名恩美曲妥珠单抗） 均是与HER2 的细胞膜外结构域结合（见图1）。而小分子TKI扩散穿过细胞膜，与HER家族蛋白的膜内结构域结合[3]。目前已上市的3种TKIs有不同的分子式、结合靶点不完全相同、与靶点结合的可逆性也不同。

拉帕替尼与HER1 和 HER2 结合，而奈拉替尼与吡咯替尼是和HER1、2 及 4 结合。

抗HER2靶向药物抑制HER家族下游信号，尤其是PI3K/Akt和MAPK通路，从而抑制癌细胞增殖、存活、迁移、血管生成及耐药性和促进癌细胞凋亡。

不同抗HER2靶向药物的作用机制差异可能带来疗效的很大变化。

比如曲妥珠单抗耐药的可能机制包括：

■ 基因的变异，HER家族蛋白的改变，如HER2基因其他一些的突变，在这些情况下，HER2蛋白构像改变，影响到曲妥珠单抗与HER2的结合，从而影响疗效；

■ 信号通路的改变，如激活替代通路、旁路激活等。

然而小分子TKI与受体的结合位点不同于曲妥珠单抗，可以在曲妥珠单抗耐药后使用TKI类抗HER2药物。

多项研究显示曲妥珠单抗治疗进展后，持续抑制 HER2 通路能够持续带来生存获益。因此一线曲妥珠单抗治疗后病情进展，推荐二线继续使用抗 HER2 靶向治疗。

图1. 抗HER2靶向药物的作用机制

HER2+晚期乳腺癌患者，接受抗HER2靶向治疗能取得明显的获益。

H0648g和M77001研究证实，在紫杉类基础上联合曲妥珠单抗治疗，能够显著提高总生存期（OS）与无进展生存期（PFS），因此曲妥珠单抗联合紫杉类成为了HER2+晚期乳腺癌的一线标准治疗。

EMILIA研究证实，与拉帕替尼联合卡培他滨比较，T-DM1单药治疗HER2+晚期乳腺癌有显著更优的OS与PFS获益。

2021.8版《NCCN临床实践指南-乳腺癌》推荐T-DM1用于HER2+晚期乳腺癌的二线治疗，T-DM1也是国际上的标准抗HER2二线治疗方案。

PHOEBE研究显示，在既往接受曲妥珠单抗治疗之后的HER2+转移性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨组治疗的PFS优于拉帕替尼联合卡培他滨组。

另外NALA研究显示，与拉帕替尼联合卡培他滨比较，奈拉替尼联合卡培他滨在HER2 +晚期乳腺癌三线/三线后治疗中显著延长了PFS，不过两组的中位OS无显著差异。

2021年的《CSCO乳腺癌诊疗指南》推荐了奈拉替尼联合卡培他滨用于HER2+晚期乳腺癌的后线选择。

结合CSCO与美国NCCN指南推荐，这里总结了抗HER2靶向药物选用的流程（见图2）。

图2. 抗HER2药物的选用流程

（注：T，紫杉类药物；H, 曲妥珠单抗；P, 帕妥珠单抗；TKI，吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼）

小分子TKIs被认为比单克隆抗体与抗体药物偶联物更容易穿过血脑屏障，对乳腺癌伴脑转移可能有更好的疗效。

另外，由于作用靶点的差异，TKI类抗HER2药物被指南推荐由于曲妥珠单抗耐药后的HER2+晚期乳腺癌二/三线治疗，它们治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效比较见表2。

拉帕替尼联合卡培他滨是晚期乳腺癌伴HRE2+患者在曲妥珠单抗耐药后的经典治疗方案。最近的NALA研究显示奈拉替尼联合卡培他滨有更好的疗效，FDA已经批准奈拉替尼联合卡培他滨用于HER2+晚期乳腺癌的三线/三线后治疗，NMPA尚未批准。

表2.TKI类抗HER2药物在HER2+晚期乳腺癌中的疗效比较

抗HER2新药的上市与治疗方案的不断变革，促进了HER2+晚期乳腺癌的生存期不断延长。

含曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的双靶治疗方案已经成为国内外HER2+晚期乳腺癌治疗的一线首选。

由于抗HER2药物作用机制的不同，T-DM1或TKI类抗HER2药物可用于曲妥珠单抗耐药后的治疗。根据NALA研究，CSCO指南在2021年更新了奈拉替尼联合卡培他滨可用于HER2+晚期乳腺癌的后线治疗。未来新型的ADC类药物和TKI类药物将会给晚期乳腺癌患者带来新希望。

审稿专家：南方医科大学南方医院增城分院 副主任药师 晏媛