2014年08月21日 发布

内容提要 
    美国提醒睾酮可增加静脉血栓风险
    美国警告多西他赛的酒精中毒症状风险
    美国审查了糖尿病患者服用奥美沙坦的心血管风险
    法国发布对真实世界中使用口服抗凝药的监测信息
    《美国医学会杂志》发布糖尿病患者中二甲双胍加用胰岛素对比二甲双胍加用磺脲类与心血管事件和全因死亡率之间的关系

美国提醒睾酮可增加静脉血栓风险

2014年6月20日美国食品药品监督管理局（FDA）发布消息，要求所有睾酮产品生产商在其获批睾酮药品标签中包含静脉血栓风险的一般警告。

静脉血栓，又称静脉血栓栓塞（VTE），包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。静脉血栓的风险已经包含在睾酮产品标签中作为红细胞增多（睾酮治疗时常常伴有的红细胞数量异常增加）的可能结果。因为曾有静脉血栓与红细胞增多无关的上市后报告，FDA要求变更所有睾酮产品的药物标签，以提供关于静脉血栓的更通用性警告，并确保这种风险在所有获批睾酮产品标签中的描述一致。

因为这些血栓发生在静脉中，因此这项新的警告与FDA在服用睾酮产品患者中进行的卒中、心脏病发作和死亡可能风险的评估无关。目前，FDA正在评估与动脉血栓相关的心血管事件的潜在风险。

睾酮产品经FDA批准用于睾酮缺乏或睾酮水平较低且伴有相关疾病的男性。这些疾病包括睾丸因遗传问题或化疗原因等不能产生睾酮。

（FDA网站）

美国警告多西他赛的酒精中毒症状风险

多西他赛是一种抗肿瘤化学药物，可用于治疗多种不同类型的癌症，包括乳腺癌、前列腺癌、胃癌，头颈癌和非小细胞肺癌等。

FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库和医学文献发现了3例与多西他赛相关的酒精中毒病例。病例中多西他赛输注和酒精中毒症状之间有很强的时间相关性。2例患者在输注期间、1例患者在给药24小时内发生酒精中毒。在1例病例中，酒精中毒症状为一过性。在另一病例中，使用较慢的输注速率完成治疗，患者的症状得到及时缓解。在3例病例中的2例患者，报告者计划在未来治疗中使用一种较低酒精含量的不同多西他赛制剂。

2014年6月20日，美国食品药品监督管理局（FDA）发出警示信息，提示静脉用化疗药物多西他赛制剂中含有乙醇（也称为酒精），可能会导致患者发生中毒或在治疗期间和治疗后有醉酒感。FDA目前正在修订所有多西他赛药品的标签以警告该风险。医疗保健专业人员向患者开具处方或给药时，应考虑多西他赛药品中的酒精含量，尤其是在应避免酒精摄入或应使摄入量最低的人群中，以及与其他药物联合使用时。患者应了解，在使用多西他赛时可能会因所含的酒精而使其中毒。多西他赛输注后1-2小时，患者应避免驾驶、操作机器或从事其他危险活动。此外，某些药物（如止痛药和安眠药）可能与多西他赛静脉用制剂中的酒精相互作用，进而加剧中毒效应。

目前有多种形式的多西他赛制剂在美国市场上销售。各种产品中含有不同量的酒精，用于溶解活性成分，以利于静脉给予多西他赛药品。医疗保健专业人员应该知道制剂的差异，以适当监测和指导患者安全使用多西他赛。

供患者参考的其他信息
    多西他赛制剂中含有酒精，会影响中枢神经系统，输注后1-2小时会影响驾驶或使用机械的能力。
    如果患者有酒精或饮酒问题、肝病或可能影响酒精摄入的其他疾病，接受多西他赛前请告知医疗保健专业人员。
    在接受多西他赛治疗后1-2小时，应避免驾驶、操作机械或进行危险或需要技能的其他活动。
    告知医疗保健专业人员所有当前正在服用的药物，因为多西他赛制剂中的酒精可能影响正在应用的其他药品。
    接受多西他赛静脉输注时或治疗后1-2小时，如果出现醉酒症状、意识混乱、绊倒或嗜睡等任何一种症状，请立即告知医疗保健专业人员。

致医疗保健专业人员的附加信息

某些制剂的多西他赛已有因所含酒精（乙醇）而导致的中毒病例。
    多西他赛制剂中的酒精含量可能会影响中枢神经系统，应考虑避免摄入酒精或使摄入量最低，包括肝功能损害患者。
    应考虑输注后1-2小时多西他赛制剂中酒精含量对患者驾驶或使用机器能力的影响。
    对于发生不良反应的患者，应考虑选择可能含酒精量最低的多西他赛制剂。
    给药期间减慢输注速度可能有助于缓解酒精中毒症状。
    治疗期间和治疗后应监测患者酒精中毒体征。
    与患者讨论多西他赛中酒精含量的可能影响，包括可能对中枢神经系统的影响。

（FDA网站）

美国审查了糖尿病患者服用奥美沙坦的心血管风险

2014年6月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布药物安全性通讯称，未发现糖尿病患者中服用降压药奥美沙坦致心血管风险增加的明确证据。因此，对使用奥美沙坦（Benicar、Benicar HCT、Azor、Tribenzor和仿制药）的建议将保持不变，但要求将关于某些研究的信息纳入药品标签中。患者应就他们所持的任何问题与其医疗保健专业人员讨论。此信息是FDA药物安全性通讯：Benicar（奥美沙坦）和心血管事件的安全性审查更新[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm]的后续信息

奥美沙坦是一类称为血管紧张素受体阻断剂或ARB的降压药。2013年，约有180万名患者从美国门诊零售药房中接受含奥美沙坦产品的处方分发1。

奥美沙坦和其他降压药物一起服用具有重要意义，因为不受控制的高血压会增加心血管风险，如心脏病和卒中，以及肾衰和其他健康问题。如未与医疗保健专业人员讨论前，请勿停用奥美沙坦或任何降压药。

受ROADMAP（奥美沙坦对糖尿病微量白蛋白尿预防的随机试验）2试验结果的提示，FDA回顾了几项其他研究。ROADMAP在2型糖尿病患者验证了奥美沙坦的作用，以研究奥美沙坦是否能延缓肾损害。该试验意外发现，与服用安慰剂或糖丸组相比，奥美沙坦组心血管死亡的风险增加。但是，奥美沙坦治疗组中患者非致命性心脏并发作的风险低。

FDA还审查了有医疗保险的患者中进行的一项大型流行病学研究。虽然ROADMAP 试验和医疗保险研究的数据表明，高剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者的心血管风险，但当考虑到所有试验和研究的数据时，这些结果并非最终结论。总体而言，FDA确定这些研究没有明确表明心血管风险增加。因此，无需变更奥美沙坦的用药建议以及在糖尿病患者中的使用建议。

致患者的额外信息 
    •FDA认为奥美沙坦在高血压患者中的获益仍大于其潜在风险；
    •在医疗保健专业人员未告知停止治疗之前不应停止奥美沙坦治疗。未受控制的高血压会增加心血管疾病的风险，如心脏病和卒中以及肾衰和其他健康问题。
    •如果有关于奥美沙坦方面的问题，请告知医疗保健专业人员。 

数据汇总

FDA已经完成了有关奥美沙坦和心血管风险的安全性审查，该审查受ROADMAP试验和ORIENT（奥美沙坦降低糖尿病肾病患者终末期肾病发病率的试验）的结果提示得以进行。这些研究表明，高剂量奥美沙坦可能增加糖尿病患者中的心血管（CV）风险2,3。

糖尿病会在某些患者中引发肾损伤，其表现形式之一可为微量白蛋白尿。ROADMAP的目的是研究奥美沙坦预防糖尿病患者中微量白蛋白尿的发生。该试验在未发生微量白蛋白尿的2型糖尿病患者中对使用奥美沙坦（每日40mg）和安慰剂进行了比较。除糖尿病外，患者必须有至少一项CV疾病风险因素2。该试验达到了其主要终点，即表明奥美沙坦可引起微量白蛋白尿发病延迟，但奥美沙坦对肾功能无有效改善作用。该试验还发现奥美沙坦组CV死亡的数量增加（奥美沙坦组15例，安慰剂组3例，风险比[HR]为4.9，95％置信区间1.4-1.7），以及卒中趋势增加，均应引起注意。奥美沙坦治疗患者组中CV死亡主要是心源性猝死和致死性心肌梗塞。相反，奥美沙坦组非致死性心肌梗塞数量有减少的趋势。

ORIENT是规模远小于 ROADMA的一项试验。其在较晚期糖尿病患者人群中进行，同样显示奥美沙坦可增加心血管死亡风险。但是，在对ORIENT试验结果进行审核之后，认为存在心血管风险的证据不强。当仔细考虑死亡原因并将末次给药30天后发生的死亡从分析中排除时，两组间的死亡率无差异。
ROADMAP中心血管死亡风险增加的结果不寻常且令人惊讶。已发现血管紧张素受体阻断剂（ARB）如奥美沙坦和降低肾素-血管紧张素系统（RAS）效应的其他药物具有有利的心血管作用。为了更好地了解试验结果的意义，FDA检查了其他研究，其中包括：利用医疗保险和临床实践研究数据链（CPRD）数据开展的观察性研究，一项生产企业开展的患者水平荟萃分析以及一项生产企业开展的观察性研究。

一项在65岁及以上医疗保险患者中开展的大型（超过30万患者年）观察性研究，旨在检查服用奥美沙坦患者对比服用其他ARBs患者的死亡率4。在选定的糖尿病患者（仅接受最高剂量每日40mg奥美沙坦超过6个月的患者）组中，与服用其他血管紧张素受体阻滞剂的类似患者相比，奥美沙坦导致死亡风险增加（HR 2.0，95％置信区间：1.1-3.8）。相比之下，在非糖尿病患者中进行的同种分析发现，与服用其他ARB的类似患者相比，高剂量奥美沙坦导致死亡风险降低（HR 0.46，95％置信区间：0.24-0.86）。在糖尿病患者和非糖尿病患者中产生的矛盾结果很难进行一致性解释，且增加了各组结果可信度的不确定性。此外，接受较低剂量奥美沙坦组与接受其他血管紧张素受体阻滞剂组或治疗时间短于6个月组之间未见差异。

在CPRD（英国一个匿名纵向初级保健病历记录数据库）中的一项研究比较了高剂量奥美沙坦使用者和高剂量其他ARB（超过58,000名患者）使用者的结局，发现与高剂量奥美沙坦相关的总体死亡和急性心肌梗塞风险在数量上更高5，但差异无统计学显著性。未对心血管死亡进行特别评估，在糖尿病亚组中接受高剂量奥美沙坦治疗的患者例数很少。

Benicar的生产商Daiichi-Sankyo也进行了患者水平的荟萃分析，其中包括比较奥美沙坦与安慰剂或活性对照药的持续最少28天的研究（超过7500患者年数据；结果未公布），FDA审查了这些结果。当未将 ROADMAP 和 ORIENT纳入分析中时，奥美沙坦和对照组的心血管死亡或总体死亡率之间无显著差异，但荟萃分析不能评估糖尿病患者或接受高剂量奥美沙坦的患者。

Daiichi-Sankyo还采用一个商业保险数据库进行了一项观察性研究，其中包括两组比较：奥美沙坦与其他ARB（超过75,000患者年），以及奥美沙坦与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂（超过80,000患者年）6。ACE抑制剂与ARB作用机制相似但不同。对于总体人群和糖尿病患者亚组（伴随使用降糖药的患者），奥美沙坦与死亡风险增加无关。未评估接受高剂量奥美沙坦（糖尿病或非糖尿病）治疗患者中的效应。在两组比较中，服用奥美沙坦的糖尿病亚组中均涉及心源性猝死增加，但由于基于很小数量的事件，尚不能确定该结果。

总体而言，这些数据使得糖尿病患者中高剂量奥美沙坦与心血管风险增加之间的可能存在的相关性备受关注。对于为评估ROADMAP中观察到的结果而审核的研究中，大型医疗保险研究是唯一用来分析关注亚组（即服用高剂量奥美沙坦的糖尿病患者）的研究。结果似乎支持ROADMAP中的结果；但是，存在关于医疗保险研究结果可信度方面的问题，因为在糖尿病患者和非糖尿病患者中观察到了差异性结果：观察到服用高剂量奥美沙坦糖尿病患者生存期大幅下降，以及服用奥美沙坦的非糖尿病患者生存期大幅增加，均与其他同类药物相关，这并非合理结果。

FDA发布过关于此问题两项既往药物安全性通讯（DSC）。第一项在2010年6月，描述了正在进行的奥美沙坦和心血管事件审查结果[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm215222.htm]。第二项是2011年4月的一项DSC更新[链接至http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm251268.htm] 

参考文献
    1.IMS, Vector One®: Total Patient Tracker (TPT) Databases. Year 2013. Extracted May 2014.
    2.Haller H, Ito S, Izzo JL, et al. Olmesartan for the delay or prevention of microalbuminuria in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2011; 364: 907-17.
    3.Imai E, Chan JC, Ito S, et al. Effects of olmesartan on renal and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes with overt nephropathy: a multicentre, randomised, placebo-controlled study. Diabetologia 2011; 54: 2978-86.
    4.Graham DJ, Zhou EH, McKean S, et al. Cardiovascular and mortality risk in elderly Medicare beneficiaries treated with olmesartan versus other angiotensin receptor blockers. Pharmacepidemiol Drug Saf 2014; 23: 331-9.
    5.Zhou EH, Gelperin K, Levenson MS, et al. Risk of acute myocardial infarction, stroke, or death in patients initiating olmesartan or other angiotensin receptor blockers - a cohort study using the Clinical Practice Research Datalink. Pharmacepidemiol Drug Saf 2014; 23: 340-7.
    6.Walker AM, Liand C, Clifford CR, et al. Cardiac mortality in users of olmesartan, other angiotensin-receptor blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2014; 23: 348-56.

（FDA网站）

法国发布对真实世界中使用口服抗凝药的监测信息

口服抗凝药是在预防危及生命的重大疾病-血栓栓塞事件（缺血性卒中、肺栓塞等）中广泛应用且必不可少的药物，这些药物包括维生素K拮抗剂（VKA）和直接口服抗凝药（AOD）。2013年，法国国家医药和保健产品安全局（ANSM）推出了旨在保证口服抗凝药安全使用的一项行动计划。这项行动计划规定了下述内容：对口服抗凝药物进行特别监控；与医疗卫生专业人士和患者分享现有信息；总结正确的用药实践。在这一行动框架下，法国国家医药和保健产品安全局和全国工薪收入者疾病保险基金会（CNAMTS）联合展开了两项基于真实世界的药物流行病学研究，研究对比了接受两类抗凝药物（VKA和AOD）治疗时观察到的风险。这两项研究使用了国家医疗保险制度信息系统（SNIIRAM）中的数据和信息系统医疗化计划（PMSI）中的住院数据。两项研究结果表明，同对照治疗-即维生素K拮抗剂（VKA）治疗相比，直接口服抗凝药治疗（AOD）并不会增加发生严重出血事件的风险。与此类似，用AOD治疗替换VKA治疗也不会增加严重出血风险。另外，同VKA治疗相比，采用AOD治疗时发生缺血性卒中、全身性栓塞或心肌梗死的风险并未增加。

上述两项基于真实世界的研究结果同最近国际出版物中发表的结果相符，这也是法国第一次为“相对于VKA治疗，AOD治疗受否带来额外风险”这一医学议题做出贡献。然而必须强调的是，两项研究的时间的确不长，仅3到4个月的监测时间，加之出现严重出血事件的几率相对较低，因此目前这些研究结果并不能对上述药物长期治疗得出有利或不利结论，需要谨慎对待这一结果。研究人员将同法国健康署（HAS）和CNAMTS合作，在法国卫生部的协调下，继续在ANSM的行动计划框架内密切监测口服抗凝药的使用以及相关风险。

（ANSM网站）

《美国医学会杂志》发布糖尿病患者中二甲双胍加用胰岛素对比二甲双胍加用磺脲类与心血管事件和全因死亡率之间的关系

美国医学会杂志（JAMA）2014年6月发表了一篇关于糖尿病药物的安全性研究，研究显示，正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，加用胰岛素对比加用磺脲类药物增加了非致死性心血管事件结局和全因死亡率的风险。

研究者利用美国退伍军人健康管理局（Veterans Health Administration）数据库、联邦医疗保险（Medicare）数据库和全国死亡登记数据库（National Death Index databases）中的数据开展了一项回顾性队列研究。研究人群由罹患糖尿病的退伍军人组成，他们从 2001 年至 2008 年间开始使用二甲双胍治疗糖尿病，随后又加用了胰岛素或磺脲类药物。胰岛素加用者与磺脲类药物应用者的各项特征采用倾向评分匹配法进行匹配，匹配比例为 1:5，也即每一个胰岛素加用者与每 5 个磺脲类药物加用者配对在一起。主要终点的随访持续至 2011 年 9 月，死亡原因的随访持续至 2009 年 9 月。复合终点由急性心肌梗死（AMI）、中风住院或全因死亡组成。两种治疗间的复合终点发生风险采用COX 比例风险模型之边缘结构模型进行比较，并针对基线期及随时间变化的人口统计学特征、用药、胆固醇水平、糖化血红蛋白水平、肌酐水平、血压、体重指数和共病进行校正。在 178,341名二甲双胍单药治疗患者中，有2,948 名添加了胰岛素，39,990 名添加了磺脲类药物。经倾向评分匹配后，共匹配出了 2,436 名二甲双胍+胰岛素使用者和 12,180 名二甲双胍+磺脲类药物使用者。在加用其他药物前，患者已接受中位时间为 14 个月（IQR, 5-30）的二甲双胍治疗，糖化血红蛋白水平中位值为 8.1%  (IQR, 7.2%-9.9%)。加用药物后的中位随访期为 14 个月（IQR：6-29 个月）。

结果显示，胰岛素加用者与磺脲类药物加用者相比，主要终点事件发生例数分别为 172 例与 634 例（42.7 例/1000 人年和 32.8 例/1000 人年；校正后风险比 [HR] 为 1.30；95% CI 为 1.07-1.58；P = 0.009）。两组的急性心梗和中风发生率在统计学上相似，分别为 41 和 229 例（10.2 例/1000 人年和 11.9 例/1000 人年，HR 为 0.88；95% CI 为 0.59-1.30；P = 0.52），而全因死亡率分别为 137 例和 444 例（33.7 例/1000 人年和 22.7 例/1000 人年；HR 为 1.44；95% CI 为 1.15-1.79；P = 0.001）。两组的次要终点事件发生例数分别为 54 例和 258 例 （22.8 例/1000 人年和 22.5 例/1000 人年；HR 为 0.98；95% CI 为 0.71-1.34；P = 0.87），次要终点由 AMI、中风住院或心血管性死亡组成。

研究者得出结论，认为对于正在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，加用胰岛素对比加用磺脲类药物增加了非致死性心血管事件结局和全因死亡率的风险；同时指出，需要对这些结果开展进一步研究，以了解这些患者中与胰岛素使用相关的风险。

（JAMA）

参考信息：Christianne L. Roumie,etc. JAMA. 2014;311(22):2288-2296. doi:10.1001/jama.2014.4312.