什么是药源性肝损伤？

药源性肝损伤是指由药物或其代谢产物的毒性作用、或机体对药物产生过敏反应而引起的肝脏损害（DILI）。若治疗不及时，严重可致急性肝衰竭危及生命，所以也是最严重药物不良反应之一，因此临床上应加以重视。

哪些药物容易诱发肝损伤？

多愁善“肝”的药物

据统计，诱发肝损伤的相关性药物多见于非甾体抗炎药、心血管类药物、抗结核药、抗精神病药、抗生素类、抗肿瘤药物等。

非甾体抗炎药

水杨酸类：代表药物阿司匹林，肝毒性呈剂量相关性，通常无症状，严重肝毒性多见于大剂量阿司匹林(2~3mg/d)， 部分患者可有乏力、食欲减退肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。

乙酸衍生物：代表药物双氯芬酸，肝损伤发生率为22.4/10万，损伤多为肝细胞型，主要是特异性的。

丙酸衍生物：代表药物布洛芬，在常用的非当体类消炎药（NSAIDs)中布洛芬的肝毒性是最小的，肝损伤常见类型是肝细胞型和胆汁淤积型，急性肝功能衰竭(ALF)和致死病例罕见。

烯醇酸衍生物类：代表药物吡罗昔康，相关肝损伤发生率为9-14/10万，主要类型为胆汁淤积型。

心血管用药

他汀类：代表药物有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀，肝损伤潜伏期在3d至7个月，最常见表现为转氨酶升高， 其中转氨酶轻中度升高(< 3ULN)发生率20%，重度升高（＞3ULN)发生率1%~2%，大多表现为肝细胞损伤型，且多发生在用药的3个月内。

TIPS：《2016中国成人血脂异常防治指南》建议他汀类药物治疗开始后4~8周复查肝功能，如无异常， 调整为6~12个月复查一次。

抗结核药物

抗结核药物大多会引起肝损害，如利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺均具有潜在的肝毒性。异烟肼和利福平合用时可增加肝毒性的危险，在疗程中应密切随访肝功能。

抗精神病药物

患者使用抗精神病药物治疗的周期长、剂量大以及联合用药多见，因此易对肝脏产生不同程度的毒性作用。常见代表药物为氯丙嗪、氯氮平、奥氮平，肝功能损害一般出现在药物治疗的第1-2个月，表现为一过性的无症状性转氨酶升高，少数患者会有轻度恶心、厌食等症状。

TIPS：明确诊断后，应视患者情况减少或停止使用相关药物，或换用其他对肝功能影响较小的抗精神病药。

抗癫痫药

常见能引起肝损伤的抗癫痫药物有丙戊酸、苯妥英钠和卡马西平，三者都能不同程度引起转氨酶升高，治疗开始和治疗过程中需要监测肝功能。

咪唑类抗真菌药

三唑类是目前治疗深部真菌感染的一线药物，代表药物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，经胆汁排出，主要毒性为肝毒性。

氟康唑肝损伤多表现为轻度一过性血清氨基

转移酶升高， 偶可出现肝毒性症状。

伊曲康唑：肝损伤临床表现与氟康唑一致，但需要注意持续用药超过 1 个月的患者以及治疗过程中出现厌食、 恶心、 呕吐、 疲劳腹痛或尿色加深的患者， 建议检查肝功能。

伏立康唑的DILi 发生率约 12.35%【2】, 发生的平均用药时间为 12d 左右， 肝损伤多以轻中度为主，血浆谷浓度大千 5.Smg/l, 肝

毒性风险成倍增加．因此治疗前和治疗中均需监测肝功能。

抗菌药物

此类药物如大环内酯类药物、磺胺类药物、氯霉素、苯唑西林、四环素等均可引起明显的肝损害。

抗肿瘤药物

目前抗肿瘤药物引起的肝损伤已占药源性肝损伤的1/5~1/4，成为继中药后的第二诱因。常见引起肝脏损伤的抗肿瘤药物有烷化剂、抗代谢类药物、蒽环类及类蒽环类、作用于微血管类药物等。

预防得当化“肝”戈为玉帛

慎重选择药物

在用药时要慎重选择药物，尤其是老人、儿童和已有肝功能损害者，对某些疾病药物治疗虽然可能会导致肝损伤、或曾经引起过肝损伤、但是又不得不用的药物，例如化疗药物、抗结核药物等。在治疗早期要同时加用保肝护肝的药物，并在治疗过程中密切监测患者的肝功能，一旦出现肝损伤，及时停用或改用其他药物。

用药种类尽量单一

在抗肿瘤、抗结核与非甾体抗炎药物的使用上尤其需要注意，避免联合应用有可能导致肝损害的药物。

慎用中药

中药需经具备相应资质的中医师严格辩证，把握用量与疗程，不可擅自乱服。

长期以来人们认为中药重在调理，毒性小但吃无妨，但随着研究者对中医药研究的深入，发现有些中药同样有一定的毒性，也能引起药物性肝病。

选择用药时机

尽量避开空腹或饥饿状态服药，避免在长期营养不良状态下服药，避免在饮酒后服药，以减少造成肝损害的机会。

治疗得当“肝”之如饴

药物性肝损伤按受损靶细胞可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。

基本治疗原则

①停用可疑肝损伤药物是最为重要的治疗措施。尽量避免再次使用可疑或同类药物；

②充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；

③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；

④急性肝衰竭或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

药物治疗

目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。

轻-中度肝细胞损伤型和混合型药源性肝损伤

① 炎症较轻者可选用水飞蓟素140 mg/次，3 次/天；饭前用适量温水吞服。

② 炎症较重者

A.甘草酸制剂，通过抑制磷脂酶A2的活性发挥抗肝脏炎症的作用，如甘草酸二铵，150mg/次、3 次/天，

B.甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液

适应症：具有抗肝中毒，降低谷丙转氨酶、恢复肝细胞功能的作用，100～250ml/天静脉应用。

③ 异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。成人一般剂量0.1～0.2 g/次，一日一次。

胆汁淤积型药源性肝损伤

胆汁淤积型药物性肝损伤可选用熊去氧胆酸，但其减轻肝损伤严重程度的有效性尚未得到证实。有报道腺苷蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效。

① 熊去氧胆酸

按时用少量水送服
按体重每日剂量为10mg/kg，

60kg，早晚各1粒；

80kg，早中晚各1粒；

100kg，早上、中午各1粒，晚上2粒

② 腺苷蛋氨酸

初始治疗：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500～1000mg，肌内或静脉注射，共两周。静脉注射必须非常缓慢。避免同一部位多次肌内注射。

维持治疗：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片，每天1000～2000mg，口服。

早期急性肝衰竭

目前国内推荐在综合治疗的基础上加用N-乙酰半胱氨酸治疗早期急性肝衰竭。

N-乙酰半胱氨酸可清除多种自由基，临床越早应用效果越好。N-乙酰半胱氨酸是被批准用来治疗对乙酰氨基酚引起的固有型DILI的唯一解毒药物。

成人一般用法：50～150 mg/kg/天，总疗程不少于3天。

TIPS：不建议N-乙酰半胱氨酸用于儿童非对乙酰氨基酚所致药物性急性肝衰竭的治疗，尤其是 0～2岁的患儿。

关于糖皮质激素的使用

糖皮质激素对DILI的疗效尚缺乏随机对照研究，应严格掌握治疗适应证：宜用于超敏或自身免疫征象明显、且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或继续恶化的患者。

总结苦尽“肝”来

目前，我们对药物性肝损害还无法进行预判，尽管有肝损的风险，对于某些患者来说，也是无奈的选择，如抗结核病治疗，此时可以同时服用护肝药。

在使用这些有肝损害的药物时必须严格按照医生的医嘱用药，并且定期做好肝脏的检测，这样才能将风险降到最低。

审稿专家：湖北省第三人民医院副主任药师 夏飞