2015年10月30日 发布

内容提要
　　美国更新氯氮平风险管理计划
　　英国警示质子泵抑制剂的亚急性皮肤型红斑狼疮风险
　　日本提示使用克唑替尼可能发生心力衰竭
　　新西兰提示唑来膦酸的急性期反应和肾功能损害风险
　　日本警告流感HA疫苗的视神经炎风险

美国更新氯氮平风险管理计划

美国食品药品管理局（FDA）2015年9月15日发布信息，称正在对精神分裂症治疗药物氯氮平的监测、处方、调剂和获得要求进行修订，以解决严重血液异常——重度中性粒细胞减少症的安全性问题，并增强当前认知。重度中性粒细胞减少症表现为抗感染的中性粒细胞、白细胞显著减少，危险性极高，可危及生命。

对标准抗精神病药物治疗无充分反应的患者，使用氯氮平治疗可改善其精神分裂症状。精神分裂症的症状包括幻听、幻视及多疑和沉默寡言。对于精神分裂症或分裂情感性障碍患者，氯氮平还可有效降低患者反复自杀行为的风险。2014年，美国估计有大约9万例患者在门诊零售药房接受氯氮平处方。

对于氯氮平治疗患者的要求进行了两部分修订。首先，进一步明确了氯氮平的处方信息，说明了如何对患者中性粒细胞减少症进行监测和管理氯氮平的治疗。其次，批准了一项全新的风险评估和最小化计划（REMS），称为氯氮平REMS项目。修订的处方信息和氯氮平REMS项目将改善对重度中性粒细胞减少症患者的监测和管理，减轻氯氮平药物单独注册登记产生的负担，并减少可能的混淆。目前已将监测、处方、调剂和获得所有氯氮平类药物的要求并入氯氮平的REMS项目。

氯氮平REMS项目取代了当前6个氯氮平注册登记系统，这些系统由不同的氯氮平生产商维护。REMS要求处方医生、药房和患者注册进入一个集中的项目，当前接受氯氮平治疗的患者也将自动转入氯氮平REMS项目。自2015年10月12日起，处方医生和药房将被要求依照特定的过渡方案在氯氮平REMS项目中进行认证。

FDA对氯氮平引起的中性粒细胞减少症的监测建议也进行了修订。修订的氯氮平处方信息和氯氮平REMS项目要求，将仅使用绝对中性粒细胞计数（ANC）而非白细胞计数监测中性粒细胞减少症，并且修订了ANC标准，使患者可在较低的ANC水平下仍可以使用氯氮平，这一变更将使更多患者继续接受氯氮平的治疗。此外，之前不适于接受氯氮平治疗的良性族裔性中性粒细胞减少症（BEN）患者现在也可接受此药物治疗。

修订的处方信息将有利于提高处方医生制定个体化治疗方案的灵活性，如处方医生确定精神疾病的风险高于复发性重度中性粒细胞减少症的风险，则可选择氯氮平治疗，尤其是对于将氯氮平作为抗精神病治疗最终选择的患者。

（美国FDA网站）

英国警示质子泵抑制剂的亚急性皮肤型红斑狼疮风险

英国药品和医疗产品管理局（MHRA）2015年9月发布新的一期药品安全性更新月报，介绍了质子泵抑制剂（PPI）和亚急性皮肤型红斑狼疮（SCLE）病例发生的相关性。

PPI可减少胃酸分泌，是广泛用于治疗胃酸相关疾病的药物，包括：反流性食道炎、胃十二指肠溃疡和Zollinger-Ellison综合征。英国市场上销售的PPI包括：埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
SCLE是一种发生于日光暴露区域的无瘢痕形成的皮肤病。SCLE的特征为多环形红斑鳞片状斑块或融合的银屑病样斑丘疹病变，有时伴有关节痛。可使用皮肤试验（如直接免疫荧光）和血清学试验（包括出现抗Ro抗体或Sjögren 综合征相关抗原A[SSA]）来诊断SCLE。药物诱导的SCLE可发生于药物暴露后数周、数月，甚至数年。

相关性证据

PPI的应用非常广泛，报告的SCLE病例则相对罕见。尽管如此，临床文献和报告至药品监管部门的病例（包括黄卡计划）的证据仍支持PPI与SCLE之间存在因果关联性。目前正在更新产品信息，以纳入此新的信息。

来自瑞典的一个链接患者注册与处方药物注册系统的病例对照研究认为，接受PPI治疗的患者发生SCLE的风险为普通人群的3倍（OR值为2.9[95% CI: 2.0–4.0]）1。

丹麦一家大学教学医院中的一个皮肤病科室19年间的患者病历审查中发现了19例与PPI相关的SCLE病例。其中，3例病例被明确归类为PPI所致，14例病例归类为很可能为PPI所致2。

临床文献中还报道了另外17例PPI使用后的SCLE病例3-8。

截至目前，文献审查的病例和PPI上市许可证持有者向药品监管部门提交的病例报告中，共发现了36例去激发阳性和4例再激发阳性的病例报告。

参考文献：
　　1.Grönhagen CM and others. Subacute cutaneous lupus erythematosus and its association with drugs: a population-based matched case-control study of 234 patients in Sweden. Br J Dermatol. 2012; 167: 296–305.
　　2.Sandholdt LH and others. Proton pump inhibitor-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Br J Dermatol 2014; 170: 342–51.
    3.Almebayadh M and others. Subacute cutaneous lupus erythematosus induced and exacerbated by proton pump inhibitors. Dermatology 2013; 226: 119–23.
　　4.Reich A, Maj J. Subacute cutaneous lupus erythematosus due to proton pump inhibitor intake: case report and literature review. Arch Med Sci 2012; 8: 743–47.
　　5.McCourt C and others. Anti-Ro and anti-La antibody positive subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE) induced by lansoprazole. Eur J Dermatol 2010; 20: 860–61.
　　6.Panting KJ et al. Lansoprazole-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Clin Exp Dermatol 2009; 34: 733–34.
　　7.Dam C, Bygum A. Subacute cutaneous lupus erythematosus induced or exacerbated by proton pump inhibitors. Acta Derm Venereol 2008; 88: 87–89.
　　8.Bracke A and others. Lansoprazole-induced subacute cutaneous lupus erythematosus: two cases. Acta Derm Venereol 2005; 85: 353–54.

（英国MHRA网站）

日本提示使用克唑替尼可能发生心力衰竭

日本厚生劳动省（MHLW）及药品和医疗器械管理局（PMDA）于2015年6月发布消息，称已经修改了克唑替尼的产品说明书，以补充心力衰竭的风险提示。

克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK)阳性、不能手术切除的晚期或复发性非小细胞肺癌。

MHLW/PMDA指出，日本已经收到了使用克唑替尼治疗后发生心力衰竭的病例报告。根据专家建议和现有证据，MHLW/PMDA建议在说明书“不良反应”一节“具有临床意义的不良反应”子节中添加以下内容：“心力衰竭：可能发生心力衰竭。应仔细监测患者。如果观察到液体潴留（肺水肿、胸腔积液、心包积液等）、体重迅速增加、心力衰竭的症状（呼吸急促、呼吸困难和水肿等），应采取适当措施，例如暂停用药、减量或中止治疗。”

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

新西兰提示唑来膦酸的急性期反应和肾功能损害风险

新西兰药品安全局（CARM）于2015年6月发布消息，提醒医务人员使用唑来膦酸后患者可能出现急性期反应或肾脏不良反应。

唑来膦酸是静脉注射用双膦酸盐类药物。CARM已收到153例使用该药后出现肌肉骨骼系统不良反应的报告，此外还收到26例眼睛和33例尿路不良反应的报告，均在输注唑来膦酸后1个月内出现。

急性期反应可能出现下列症状：寒颤、发热、流感样症状、夜间出汗、僵硬和颤抖、弥漫性肌肉骨骼疼痛、胃肠道反应和眼睛炎症。急性期反应可发生在输注后大约两周内的任何时间，大部分患者将在输注后最初三天内出现症状。这些反应通常为自限性，可以在24-48小时内完全缓解，但有些患者的症状可能持续更长时间。

输注唑来膦酸后有迅速发生肾脏不良反应的风险，充分的水化作用有助于减轻该风险。有患者在唑来膦酸首次给药后即出现肾功能恶化，进展至肾衰竭和需要透析。若患者在输注后出现肾功能下降的指征，需要进行是否继续治疗的获益与风险评估。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

日本警告流感HA疫苗的视神经炎风险

日本厚生省（MHLW）和日本药品和医疗器械管理局（PMDA）已宣布修改流感HA疫苗的说明书，添加了视神经炎的风险描述。

流感HA疫苗用于预防流感。MHLW/PMDA指出，日本已经报告了注射流感HA疫苗后发生视神经炎的病例。

根据专家建议和可用证据，MHLW/PMDA建议在说明书“具有临床意义的不良反应”一节“脑炎/脑病和脊髓炎”子节中添加视神经炎的风险描述。

参考文献：

Revision of Precautions, MHLW/PMDA, 7 July 2015 (www.pmda.go.jp/english/)

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）