2015年4月24日 发布

内容提要
    WHO提示利格列汀的心力衰竭信号
    加拿大提示富马酸二甲酯的进展性多灶性脑白质病风险
    美国更新戒烟药伐尼克兰的安全信息
    欧盟建议限制可待因用于治疗儿童咳嗽和感冒
    欧盟提出控制双膦酸盐药物导致下颌骨坏死的风险最小化措施

WHO提示利格列汀的心力衰竭信号

利格列汀是一种酶二肽基肽酶-4（DPP4）的可逆性选择性抑制剂，DPP负责肠降血糖素GLP-1的代谢灭活，因此会扩展GLP-1的半衰期。GLP-1通过刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制高血糖素释放，发挥血糖控制作用。心力衰竭可能是由心脏结构异常或功能异常导致。症状包括呼吸困难、锻炼不耐受以及水钠潴留，通常表现为水肿。任何心脏结构异常、机械功能或电活动异常，或其它器官和组织的继发性功能障碍（例如肾脏、肝脏或肌肉）均可导致心力衰竭；还可能累及其他全身进程，表现为神经元介质活化。

至2014年5月6日， 世界卫生组织（WHO）全球的个例安全性报告数据库VigiBase中已检索到15份利格列汀引起心力衰竭的相关报告。除一份报告源于文献外，所有报告均为自发报告。除2例病例外（一份病例中未说明严重性，另一份报告为不严重），所有病例均为严重报告，其中报告了1例死亡。患者包括11名女性（73%）和3名男性（20%），而文献病例并未报告患者的性别。9份病例（60%）报告了年龄，所有患者均为60岁或以上；在9名患者中的4名患者（44%）中，年龄范围为83岁至88岁。估计另一名患者的年龄在85岁至90岁之间。
上述报告中31%的完整性评分较低（0.17-0.27），44%的完整性评分适中（0.33-0.53），25%的完整性评分较高（0.75-0.95）。1份报告叙述了一篇近期发布的关于沙格列汀对心脏结果效应的论文。除2例外的所有病例中，利格列汀是仅有的可疑药物。

一项近期发布的meta分析提示充血性心衰是DPP4抑制剂的一种类效应。两项用以评估心血管复合终点的大型试验在很大程度上证实了此结论。一项大型试验发现沙格列汀组中由于充血性心衰引起的住院风险显著高于安慰剂组，且具有统计学意义。患者存在2型糖尿病，明确有心血管疾病或多种心血管危险因素，随访持续时间的中位值为2.1年；充血性心衰包含于一个次级复合终点中。12.8%的参与者既往存在充血性心衰。在充血性心衰糖尿病患者中事件的出现更为频繁。在5380名患者中评估阿格列汀对心血管结果效应的一项大型试验中，随访持续时间中位值为18个月，28%的参与者在基线时存在充血性心衰；在主要的复合终点或次要终点中不包括充血性心衰。尽管提及了亚组异质性，但未提供具体的信息。

欧洲药品管理局的利格列汀产品特征概要、澳大利亚公共评估报告和美国的利格列汀产品说明书中均未提及心力衰竭与利格列汀的治疗相关。尽管存在固有的局限性，但VigiBase的自发报告增加了观察性的数据，支持在有危险因素（例如老龄）、潜在疾病或既存心力衰竭及合并用药患者中，心力衰竭与利格列汀（DPP4抑制剂）存在相关性。WHO认为利格列汀的心力衰竭是一种信号，值得进行进一步的临床和药物流行病学研究。

（WHO Pharmaceuticals Newsletter）

加拿大提示富马酸二甲酯的进展性多灶性脑白质病风险

2015年2月6日，加拿大卫生部向医疗保健专业人士致信，提示关于富马酸二甲酯的进展性多灶性脑白质病（PML）风险。

在加拿大，富马酸二甲酯（商品名Tecfidera）批准用于治疗复发缓解型多发性硬化（MS），目的是降低临床恶化频率，延缓残疾进展。
PML是一种机会性脑部病毒感染，由John Cunningham（JC）病毒引起，通常发生于免疫功能不全的患者中，可导致重度残疾或死亡。一些PML症状与MS相似，包括身体一侧进行性虚弱或四肢笨拙、视力模糊、思维方式改变、记忆和定向改变及性格改变。

富马酸二甲酯在加拿大的许可证持有者Biogen Idec Canada Inc公司在收到1例临床试验中发生的PML死亡病例后与加拿大卫生部进行沟通，在富马酸二甲酯加拿大产品专论中增加PML风险的最新安全性信息，目前该更新正在进行中。由于无法排除PML进展中富马酸二甲酯诱导淋巴细胞减少的作用机制，产品专论更新还建议进行密切的淋巴细胞监测。淋巴细胞监测建议为，在富马酸二甲酯治疗前，应获得全血细胞计数，包括淋巴细胞计数，然后根据临床需要每6至12个月复查一次。对于淋巴细胞计数< 0.5 X 109/L且持续6个月以上的患者，应考虑中断富马酸二甲酯的治疗。中断治疗后，应定期随访淋巴细胞计数，直至恢复。

收到的PML死亡病例接受了4.5年的富马酸二甲酯的治疗，在治疗过程中出现长期重度淋巴细胞减少（淋巴细胞计数主要< 0.5x109/L，持续时间为3.5年以上）。该患者无并发其他影响免疫系统功能的疾病及状况，且未同时使用其他任何免疫抑制药物或免疫调节药物。

（加拿大卫生部网站）

美国更新戒烟药伐尼克兰的安全信息

2015年3月9日，美国食品药品管理局（FDA）发布警告称，戒烟药伐尼克兰（商品名：畅沛）可能改变人们对酒精的反应方式。此外，已报告接受伐尼克兰治疗的患者出现癫痫发作的罕见反应。FDA已批准对伐尼克兰说明书进行变更，以针对这些风险发出警告。在患者了解伐尼克兰将如何影响其酒精耐受能力之前，应减少饮酒量。在服用畅沛期间发生癫痫发作的患者应停药并立即就医。

伐尼克兰是一种帮助成年人戒烟的处方药。在临床试验中，与无活性的安慰剂治疗相比，伐尼克兰在长达1年时间之内增加了戒烟和“保持戒烟”的可能性。

FDA审查了由伐尼克兰的生产商辉瑞公司提交的病例报告，以及FDA不良事件报告系统数据库（FAERS）中描述患者在伐尼克兰治疗期间饮酒并发生不良反应的病例。一些患者出现酒精耐受性下降，包括醉酒情况增加及异常或攻击行为，或忘记发生的事情等不良事件。

FDA还审查了FAERS和医学文献中伐尼克兰引起的癫痫发作病例，并发现在服用伐尼克兰时发生癫痫发作的患者无癫痫病史，或曾患癫痫但已得到良好控制。在大多数这些病例中，癫痫发作发生在伐尼克兰初始治疗的第1个月内。有关这些风险的信息已添加至药品说明书的警告和注意事项部分以及患者用药指南中。

FDA还更新了说明书的警告和注意事项部分，以纳入几项评估伐尼克兰对情绪、行为或思维的神经/精神副作用风险研究的信息。这些研究包括观察性研究，以及辉瑞公司进行的随机对照临床试验数据的分析。这些研究未表明伐尼克兰使神经/精神副作用风险增加；但是，这些研究未调查所有类型的神经/精神副作用，并且具有局限性，因此我们无法得出可靠的结论。

FDA曾在2009年和2011年针对伐尼克兰可能造成的严重神经/精神副作用发布快讯，且在2014年10月召开的FDA咨询委员会会议上讨论了这些近期研究。辉瑞公司正在进行一项大型临床安全性试验以研究此风险，预计将在2015年下半年获得研究的结果。当获得该新信息时，我们将视情况向公众发布。

（FDA网站）

欧盟建议限制可待因用于治疗儿童咳嗽和感冒

2015年3月13日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议限制使用含可待因的药物治疗儿童咳嗽和感冒，因为这些药物有产生严重副作用包括呼吸问题的风险。

PRAC的具体建议如下：

● 可待因应禁用于12岁以下的儿童。这意味着不应在该患者人群中使用可待因。

● 建议在有呼吸问题的12至18岁儿童和青少年中不要使用可待因治疗咳嗽和感冒。

● 所有液体可待因制剂应采用防儿童开启容器，以免儿童误食。

● 可待因的效应由其在体内转化为吗啡所致。一些人将可待因转化为吗啡的速度高于正常水平，从而导致血液中的吗啡水平较高。高水平吗啡会导致严重副作用，如呼吸困难等。

PRAC认为，虽然吗啡可在所有年龄的患者中引起不良效应，但在12岁以下的儿童中，可待因转化为吗啡的方式多变且不可预测，使该人群存在发生该不良效应的特定风险。此外，已有呼吸问题的儿童可能更容易因可待因发生呼吸道病症。PRAC还认为咳嗽和感冒通常为自限性疾病，且可待因治疗儿童咳嗽的有效性证据有限。PRAC进一步建议，可待因还应禁用于已知将可待因转化为吗啡的速度高于正常水平的任何年龄人群（“超速代谢型”），同样也禁用于哺乳期妇女，因为可待因可通过乳汁传递给婴儿。

在审查期间，PRAC咨询了EMA的儿科委员会以及医疗卫生专业人士组织。该审查由既往一项针对“可待因用于缓解儿童疼痛”的评估触发，审查之后增加了几项限制，以确保仅当获益大于风险时，才能使用该药缓解儿童疼痛。鉴于这些限制的原因也适用于可待因治疗儿童咳嗽和感冒等用途，因此在欧盟范围内启动了一项对这种应用的审查。PRAC当前针对可待因治疗咳嗽和感冒的限制建议在很大程度上与既往针对可待因缓解疼痛的建议一致。

现将PRAC建议提交人类用药互认和非集中程序协调小组（CMDh），该小组将做出最终决定，并向患者和医疗卫生专业人士提供指导。

（EMA网站）

欧盟提出控制双膦酸盐药物导致下颌骨坏死的风险最小化措施

唑来膦酸（密固达）是一种用于治疗绝经后女性和男性骨质疏松（一种使骨骼脆弱的疾病）的双膦酸类药物；也可用于治疗成人骨骼的佩吉特氏病（一种骨生长正常过程发生改变产生的疾病）。唑来膦酸通过减少破骨细胞的活动起作用，因此可减少骨质疏松的骨质流失和佩吉特氏病的疾病活动性。而唑来膦酸是一种已知可能引起下颌骨坏死风险的双膦酸盐药物。

2015年3月27日，欧洲药品管理局（EMA）发布通告，称目前已经完成对唑来膦酸（密固达）的定期评估工作，评估结论认为唑来膦酸引起下颌骨坏死（或骨组织死亡）的风险虽然很低，但仍推荐了多项风险最小化措施，包括更新产品信息和引入患者提示卡。同时，EMA还计划针对治疗骨质疏松症或预防癌症骨并发症的其他静脉用双膦酸盐类药物和德尼单抗（denosumab）采取类似措施，因为这些药物也存在下颌骨坏死的风险。

唑来膦酸用于治疗骨质疏松症和骨质流失。这些疾病可导致骨骼变薄和变弱，使骨骼更容易发生骨折。接受唑来膦酸治疗的患者中罕见“下颌骨坏死”，患者应根据医生的指导进行治疗。下颌骨坏死难以治疗且很痛苦，患者应尽力预防下颌骨坏死的发生。为了减少患者发生下颌骨坏死的风险，应采取以下预防措施：

● 在接受治疗前，如果有下列情况，请告知医生、药剂师或护士：
    - 有任何口腔或牙齿问题，如牙齿不健康、牙龈疾病，或计划拔牙；
    - 未接受常规牙科护理，或很长时间未接受牙科检查；
    - 吸烟（因为这可能会增加牙齿问题的风险）；
    - 既往接受双膦酸盐类药物治疗（用于治疗或预防骨病）；
    - 正在服用皮质类固醇类药物（如泼尼松龙或地塞米松）；
    - 患有癌症。

● 医生可能会要求您在开始唑来膦酸治疗前接受牙科检查

●患者应该保持良好的口腔卫生（包括定期刷牙），并接受常规牙科检查。如戴假牙，应该确保其佩戴合适。如果正在接受牙科治疗或计划行牙科手术（如拔牙），请将牙科治疗告知您的医生，并告知牙科医生您正在接受唑来膦酸治疗。

●如果口腔或牙齿发生任何问题，请立即联系医生和牙医，如牙齿松动、疼痛或肿胀，或溃疡不能愈合或存在排出物，因为这些可能为下颌骨坏死的体征。
 
下颌骨坏死是双膦酸盐类药物和德尼单抗的已知风险。与接受较高剂量治疗癌症相关疾病的患者相比，接受骨质疏松症治疗的患者风险很小。当使用非肠道制剂时，风险可能更大。对唑来膦酸评估后，EMA建议采取相应措施，以最小化唑来膦酸的下颌骨坏死风险。EMA正计划在2015年和2016年的下一次评估中，针对其他双膦酸盐类药物和德尼单抗的其他非肠道制剂提出类似建议。

医疗卫生专业人士应遵循唑来膦酸的以下建议：

● 在存在未愈合开放性软组织损伤且可能需要牙科或口腔操作的患者中，推迟治疗或新的疗程的开始时间

● 存在伴随风险因素的患者中，确保开始治疗前对患者进行牙科检查和个体获益风险评估。

● 在评估患者发生下颌骨坏死的风险时，考虑以下因素：
    - 药品抑制骨吸收的效力（药物效力越高，风险越高）、给药途径（非肠道给药风险更高）和骨吸收治疗的累积剂量。
    - 癌症、共患疾病（如贫血、凝血疾病、感染）和吸烟。
    - 伴随治疗：皮质类固醇、化疗、血管生成抑制剂和头颈部放疗。
    - 口腔卫生不佳、牙周病、假牙佩戴不合适和牙病病史、侵入性的牙科操作，例如拔牙。

●鼓励患者保持良好的口腔卫生，进行常规的牙科检查，并立即报告任何口腔症状，如唑来膦酸治疗期间的牙齿松动、疼痛或肿胀、溃疡不愈合或存在排出物。患者在治疗期间，应谨慎进行侵入性牙科操作，应该避免在接近治疗期间进行这些操作。

●治疗医生应具与下颌骨坏死专业知识的牙科或者口腔外科医生密切合作，以治疗发生下颌骨坏死的患者。在可能的情况下，应考虑暂停治疗，直至疾病痊愈和促成的风险因素消退。

以上信息将更新在最新版唑来膦酸的产品特征概要（SmPC）中。

目前，上述建议已经递交给EMA的人用药品委员会（CHMP），且CHMP已发布该机构的最终意见。现将CHMP的意见发送至欧盟委员会，以形成一项在整个欧盟有效且具有法律约束力的决定。

（EMA网站）