2014年11月30日 发布

内容提要
    欧盟建议加强丙戊酸在女性中的使用限制
    欧盟评估未证实使用睾酮类药物会增加心脏问题
    英国警示β干扰素制剂的血栓性微血管病和肾病综合征风险
    澳大利亚警告安非他酮引起的心血管不良事件风险
    加拿大评估贝伐珠单抗和雷珠单抗与血栓性微血管病的风险
    加拿大降低双氯芬酸用药剂量

欧盟建议加强丙戊酸在女性中的使用限制

由于丙戊酸宫内暴露可能带来发生儿童畸形和发育问题的风险，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议加强对丙戊酸类药品使用的限制。这些建议包括：

● 除非其他治疗无效或者无法耐受，否则丙戊酸不应用于治疗女童以及已怀孕或者有怀孕可能妇女的癫痫或者双相情感障碍。如果只能选择丙戊酸治疗，治疗期间应采取有效的避孕措施，而且应在具有专业经验的医生监督下进行。已经使用丙戊酸的女性需首先咨询其医生方可停药。

● 一些成员国中，丙戊酸类药品获准用于预防偏头痛，但怀孕妇女不得用丙戊酸来预防偏头痛。女性在开始偏头痛治疗前应排除怀孕的可能，并在治疗过程中采取可靠的避孕措施。

PRAC还建议处方丙戊酸的医生为女性患者提供全面的信息，以确保其在了解相关风险后作出决定。

这些建议是在对丙戊酸妊娠期暴露影响的现有数据进行评估后得出的。在此次评估中，PRAC还咨询了受到影响的患者及家属代表以及专家团体。鉴于丙戊酸仍是其他疗法失败或者不能耐受的患者的一种可选疗法，PRAC得出结论，女性和医疗专业人员应更好地了解丙戊酸宫内暴露所带来的风险以及采取有效避孕措施的必要性。

近期研究显示，有丙戊酸宫内暴露的学龄前儿童存在发育问题的风险高达30%至40%，包括：走路与说话晚、记忆问题、言语障碍，以及智力低下。此外，数据显示，有丙戊酸宫内暴露的儿童发生出生畸形（如神经管缺陷和腭裂）的风险约为11%，相比之下普通人群的该风险为2%至3%。现有的数据还显示，有丙戊酸宫内暴露的儿童罹患孤独症谱系障碍（大约超出普通人群的3倍）和儿童孤独症（超出普通人群的5倍）的风险增加。另外，有限的数据表明，有丙戊酸宫内暴露的儿童更可能出现注意缺陷多动障碍（多动症）的症状。

PRAC建议向欧盟范围内的所有医疗专业人员和接受丙戊酸处方的女性提供教育资料，告知其相关风险。医生需定期对接受治疗的女性进行评估，包括对处于青春期的女孩和计划怀孕的妇女进行评估。PRAC强调，女性患者需首先咨询其医生方可停用丙戊酸。

根据最新的信息和建议，欧洲的药品信息将更新，包括面向医疗专业人员和患者的产品信息。PRAC的建议将提交至人用药品相互承认和分散评审程序协调组（CMDh），由其形成最终意见。

丙戊酸自上世纪60年代以来获准在欧盟用于癫痫和双相情感障碍的治疗。部分丙戊酸类药品还获得某些欧盟成员国批准用于预防偏头痛。丙戊酸相关药物已通过国家注册程序在所有欧盟成员国，以及挪威和冰岛注册，并以多种商品名销售。

（EMA网站）

欧盟评估未证实使用睾酮类药物会增加心脏问题

出于对睾酮类药物严重心脏和血管副作用，包括心脏病发作的关注，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）在欧盟范围内完成了对含睾酮药物的评估。PRAC的评估并未发现一致的证据表明体内不能生成足够睾酮（一种称为性腺机能减退的疾病）男性在使用睾酮类药物时可增加心脏问题风险。委员会认为睾酮类药物的获益仍然超过其带来的风险，建议该类药物可继续用于其获准的用途,但应仅用于已得到体征和症状以及实验室检查证实的体内睾酮缺乏男性患者。

有关此类药物严重心脏副作用风险的证据并不一致。尽管包含3项近期发表试验在内的一些研究，确实表明使用睾酮类药物的男性与未用药男性相比心脏问题风险增加，但这些研究均有其局限性并且其他研究并未证实该风险。PRAC还注意到，睾酮缺乏本身即可增加心脏问题的风险。PRAC因此建议，含睾酮药物应仅用于已得到体征和症状以及实验室检查证实的体内睾酮缺乏男性患者。应更新所有含睾酮药物的欧盟药品信息，以纳入该建议以及禁止存在严重心脏、肝脏和肾脏问题的男性使用此类药品的警告。药品信息将强调以下内容：65岁以上患者中的安全性和有效性数据有限，睾酮水平随年龄增加而降低，以及不存在特定年龄段睾酮参考值这一事实。

将继续监测睾酮类药物的安全性。特别是正在进行的一系列研究的结果将用于此类药物未来的定期获益／风险评价。

PRAC的建议将转发人用药品相互承认和分散评审程序协调组（CMDh），由其形成最终意见。
药品详情

含睾酮药物已通过国家注册程序，获准在所有欧盟成员国以不同的商品名上市销售。这些药品以多种剂型在售，例如：口服胶囊，皮下埋植剂和皮肤贴片，皮肤外用凝胶或者溶液。

含睾酮药物用于替代性腺机能减退男性体内的睾酮。睾酮用于健康老年男性在欧盟未获批准。

睾酮是一种名为雄激素的荷尔蒙，主要负责男性生殖功能的发育。在性腺机能减退男性中，睾酮水平异常偏低，影响了正常的性发育。含睾酮药物通过弥补体内缺乏的睾酮，有助于恢复男性正常的睾酮水平，以确保男性正常的性发育。性腺机能减退可能的体征和症状包括：性发育不全、性功能低下、不育、疲劳、情绪抑郁、轻度贫血、肌肉体积和力量减少，以及体脂肪增加。

（EMA网站）

英国警示β干扰素制剂的血栓性微血管病和肾病综合征风险

2014年9月1日，英国药品和保健产品监管局（MHRA）联合欧洲药品管理局（EMA），以及相关生产企业向医疗专业人士发出警示信息，提醒关注与β干扰素制剂用于多发性硬化症治疗相关的重要安全性信息。
相关安全信息：

在β干扰素制剂治疗多发性硬化症期间，已经报告了血栓性微血管病（TMA）病例，包括致死病例。大多数TMA病例表现为血栓性血小板减少性紫癜或者溶血性尿毒综合征。

另外还报告了肾病综合征病例，这些病例基本都原患有不同基础的肾病。

TMA和肾病综合征均可在开始β干扰素治疗后数月或者数年出现。

如果发生这些病症，应按照以下建议，立即进行治疗。

关于TMA的建议：

TMA的临床特征包括：血小板减少、新发高血压、发热、中枢神经系统症状（如意识混乱和麻痹）以及肾功能损害。如果观察到TMA的临床指征，应检测患者的血小板水平，血清乳酸脱氢酶水平和肾功能。还应检查血涂片中的红细胞碎片。

如果确诊为TMA，应立即进行治疗（考虑血浆置换治疗），并立即停用β干扰素。

关于肾病综合征的建议：

定期监测患者肾功能，尤其是存在高肾病风险患者的肾功能，并警惕肾病综合征的早期体征或症状，如水肿、蛋白尿、肾功能损害。

如果发生肾病综合征，应立即进行治疗，并考虑停止β干扰素治疗。

其他信息

本次警示信息是在欧洲药品监管局对收到的与使用β干扰素制剂治疗多发性硬化症相关的TMA和肾病综合征病例进行评估后发出的。在安全信息评估过程中，无法排除β干扰素制剂与肾病综合征的因果关系，以及β干扰素制剂与TMA的因果关系。

血栓性微血管病（TMA）是一种严重疾病，特征表现为闭塞性微血管血栓形成和继发性溶血。早期临床指征包括血小板减少、新发高血压和肾功能受损。提示TMA的实验室检查结果包括血小板计数减少、血清乳酸脱氢酶（LDH）升高及血涂片中裂红细胞（红细胞碎片）增多。

肾病综合征是一种以蛋白尿、肾功能受损和水肿为特征的非特异性肾脏疾病。

相关生产企业的产品特性概要（SmPC）和药品说明书（PL）中已对TMA和肾病综合征的信息进行了更新。

（MHRA网站）

澳大利亚警告安非他酮引起的心血管不良事件风险

澳大利亚医疗产品管理局（TGA）在2014年10月第5期《Medicines Safety Update》中对安非他酮引起的严重心血管不良事件进行了警示。

安非他酮（ Bupropion）是一种儿茶酚胺、去甲肾上腺素和多巴胺的神经元再摄取的选择性抑制剂，已在澳大利亚批准作为尼古丁依赖者的一种短期辅助疗法，与心理辅导和脱瘾措施联合使用来帮助戒烟。

安非他酮之前的药品信息（PI）包含了有关高血压的信息。然而，该药品上市后TGA收到有关该药的较严重的心血管事件报告，包括心肌梗塞的自发报告。截止到2014年7月1日，TGA收到了数十例与使用安非他酮相关的心血管不良事件报告，中包括24例心肌梗死报告，5例脑血管意外报告，以及1例短暂性脑缺血发作报告。

为降低药品风险，TGA与新药申办者一起密切合作，对药品信息进行了更新，在“注意事项”中强调了与心血管相关的严重不良事件。更新后的药品信息告知，既往患有或未患有高血压的患者接受安非他酮单独治疗以及与尼古丁替代疗法联合治疗后均报告了严重高血压，需要紧急治疗。更新后的信息还告知，由于相关临床经验有限，尚无法确立安非他酮在有心肌梗塞或者不稳定性心脏病近期病史的患者中的安全性。因此，医疗专业人员对此类患者应慎用安非他酮。建议对服用安非他酮的患者，尤其是既存高血压的患者进行血压监测，如观察到血压显著升高后应考虑停药。当安非他酮与尼古丁透皮给药产品（贴片）联用时，观察到较高的高血压发生率。如须联用安非他酮和尼古丁贴片，应谨慎并建议每周监测血压。

（TGA网站）

加拿大评估贝伐珠单抗和雷珠单抗与血栓性微血管病的风险

为评估贝伐珠单抗（AVASTIN）与血栓性微血管病（TMA，一种影响小血管的凝血障碍）风险的最新证据，以确定目前采取的风险最小化措施是否仍然恰当，以及评估雷珠单抗（LUCENTIS）的安全性数据，以确定TMA是否是该产品需要采取最小化措施的一种新型风险，加拿大卫生部启动了安全性评估，以评价与使用AVASTIN和LUCENTIS相关的TMA可能风险的现有信息。AVASTIN和LUCENTIS为血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂的生物制剂（活体来源制品）。这些药物有助于阻止肿瘤周围和眼内的血管异常生长。此次评估是加拿大卫生部对较大一类VEGF抑制剂的评估行动的后续行动。在当时，TMA是AVASTIN的已知安全性问题，但不是LUCENTIS的已知安全性问题。

加拿大卫生部估计，2009年至2013年间由药房开处的AVASTIN处方数为24,504张，LUCENTIS为338,889张。

在此次评估时，加拿大卫生部共收到7例怀疑与AVASTIN相关的TMA报告。这些报告涉及采用AVASTIN治疗不同类型癌症的患者。加拿大卫生部还收到27例怀疑与AVASTIN相关的蛋白尿报告。蛋白尿是一种重要的肾损伤体征，可能由TMA导致。总的说来，在加拿大，怀疑与AVASTIN相关的TMA或者蛋白尿报告估计是罕见的。没有收到与LUCENTIS相关的TMA报告，收到1例怀疑的蛋白尿报告。总的说来，在加拿大，怀疑与LUCENTIS相关的TMA或者蛋白尿报告估计是十分罕见的。

在文献中已发表了AVASTIN暴露后发生的TMA和蛋白尿病例。在某些病例中，肾脏功能和蛋白尿在停药后改善，表明该不良反应至少是部分可逆的。在文献中，有关TMA与LUCENTIS间关联的信息非常有限。检索到1例报告，其中药物在发生TMA后被停用，患者经过治疗痊愈。

结论：基于临床研究和现实世界使用所得到的证据，AVASTIN当前的处方信息（CMP）中已包含了肾脏TMA与相关蛋白尿风险的警告。鉴于此次评估时已有的证据，TMA被认为不是LUCENTIS的风险。

加拿大卫生部决定继续监测有关AVASTIN和LUCENTIS的不良反应信息，以识别并评估潜在的危害。

（加拿大卫生部网站）

加拿大降低双氯芬酸用药剂量

2014年10月6日，加拿大卫生部发布了对双氯芬的心血管安全性评价结果，并降低了双氯芬酸的用药剂量。

双氯芬酸属于非甾体抗炎药（NSAIDs），于1989年12月31日首次在加拿大上市销售，用于多种疾病的对症治疗，如关节炎引起的疼痛和炎症，肌肉、骨骼或软组织创伤相关疼痛和炎症，还包括扭伤、拔牙后疼痛的短期治疗。

严重心脏病和卒中相关不良事件是双氯芬酸及其他NSAIDs药品罕见、已知的副作用。在有心脏病发作、卒中病史或者存在相关风险因素的患者中，包括患有心绞痛、充血性心力衰竭、高血压、高血脂、糖尿病以及吸烟的患者，这种风险更高。

2013年在《柳叶刀》（Bhala等）杂志上发表的一项研究促使加拿大启动了此次评估。该研究显示，双氯芬酸的心脏病和卒中相关不良事件较其他NSAIDs高，而且与环氧化酶2（COX-2）抑制剂相当。

此次评估的目是评价双氯芬酸是否增加严重心脏病或卒中相关不良事件风险，尤其对于原有心脏病、卒中病史或存在相关风险因素的患者。此次评估审查的证据包括科学和医学文献、加拿大患者报告，以及加拿大和全球范围内有关该产品的相关信息。评估的药品包括含双氯芬酸的片剂和栓剂（VOLTAREN和VOLTAREN SR，VOLTAREN RAPIDE，或者ARTHROTEC和仿制药品）。

评估的主要结果：

1、双氯芬酸在加拿大的使用情况：从2008年至2012年，加拿大药房每年配发超过2百万张含双氯芬酸的口服制剂处方和接近3万张含双氯芬酸的栓剂处方。

2、加拿大的严重心脏病和卒中相关不良事件报告：从2008年1月1日至2012年12月31日，加拿大卫生部共收到了39例与双氯芬酸使用相关的严重心脏病和卒中不良事件报告，其中1例死亡。尽管部分报告未提供足够的信息来进行全面分析，一些病例确实表明双氯芬酸在导致严重心脏病和卒中相关不良事件中可能的作用。

3、科学报道：

加拿大卫生部曾经于2008年对双氯芬酸进行了一次安全性评估，发现双氯芬酸与严重心脏病和卒中不良事件的风险增加有关，尤其是在高剂量（150 mg/天或者更高剂量）下。双氯芬酸与高剂量下风险增加的相关信息已经在产品的说明书中进行了提示。此次评估调查了自2008年以来发表的新证据，这些证据证实了双氯芬酸在所有适应症中均存在此风险；几项较大规模研究证实，使用双氯芬酸患者中心脏和卒中风险要高于未使用双氯芬酸或NSAIDs的患者。

此外，证据还表明双氯芬酸的心脏病和卒中风险与COX-2 抑制剂相当，且该风险可能随剂量增加或者用药时间延长而增加，在有心脏病、卒中、未控制的高血压病史或者有相关风险因素的患者中此风险更高。

4、全球数据：

在此次评审时，世界卫生组织（WHO）个案病例安全性报告数据库系统（VigiBase）中共包含1740例与使用双氯芬酸相关的心脏病和卒中相关不良事件。这些报告来源于50多个国家。欧洲药品管理局也对当前的证据进行了评估，并发布了题为“双氯芬酸使用与心脏病和卒中相关不良事件风险增加相关，与COX-2 抑制剂相当”的药品安全性通报。

结论与措施：

加拿大卫生部对双氯芬酸的安全性评估发现双氯芬酸与心脏病和卒中风险的增加相关，其程度与COX-2 抑制剂相当，因此在处方或使用双氯芬酸时应考虑到该风险。为进一步减少与双氯芬酸相关的风险，在含双氯芬酸产品的处方信息中增加了额外的信息，包括：

1、说明双氯芬酸在较高剂量（150 mg/天）时与心脏病和卒中相关不良事件风险增加相关，与COX-2 抑制剂相当；

2、将除VOLTAREN RAPIDE外的双氯芬酸所有适应症的最大日剂量从150 mg减至100 mg，而VOLTAREN RAPIDE则仅允许在痛经首日治疗时采用200mg的剂量；

3、建议对于心脏病和卒中相关不良事件高风险患者，不应首先考虑使用NSAIDs，尤其是COX-2 抑制剂类药品。

双氯芬酸局部制剂不在此次更新药品说明书之列，如凝胶或滴眼液。

加拿大卫生部称，按说明书建议用药，双氯芬酸的总体获益仍超过风险。加拿大卫生部将在发现任何其他新的安全性信息时，及时通知加拿大公民并采取必要的行动。

（加拿大卫生部网站）