药学门诊案例分享

2021年7月，药学门诊接待了一位诊断为高脂血症的门诊患者王先生，对处方中的非诺贝特胶囊，能否与家里有的阿托伐他汀钙片同服，服用期间有哪些注意事项，前来问诊。

合理用药指导

首先，不建议非诺贝特胶囊与阿托伐他汀钙片同服，由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，除非病情特殊需要，才考虑联合用药。如果病情需要，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用非诺贝特胶囊，晚上服用阿托伐他汀钙片，避免血药浓度的显著升高。密切监测ALT（丙氨酸氨基转移酶）、AST（天门冬氨酸氨基转移酶）和CK（血肌酸磷酸激酶），如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。

服用非诺贝特胶囊，用药期间建议您定期监测血象、肝功能、血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、血肌酸磷酸激酶等。在治疗的最初12个月，每隔3个月检查转氨酶水平；当AST和ALT升高至正常值的3倍以上时，应停药。用药3-6个月后，如果血脂未见明显改善，请及时就诊。如果出现肌肉疼痛、触痛、乏力等症状，请及时就诊。

用药期间请坚持控制饮食和改善生活方式，如控制高脂肪食物的摄入；增加食物中蔬菜、水果、粗纤维食物、鱼类的比例；限制食盐摄入量；控制体重、适量运动、戒烟限酒等。

药品说明书依据

非诺贝特胶囊

警告

骨骼肌：曾有使用贝特类和其他降血脂药发生肌毒性，包括罕见伴随或不伴随肾功能衰竭的横纹肌溶解病例的报告。如果有低蛋白血症以及之前曾有肾功能不全，这种疾病的发生率会增加。有肌病和/或横纹肌溶解易感因素(包括年龄大于70岁，有遗传性肌病的个人或家族史、肾功能受损、糖尿病、甲状腺功能减退、以及大量摄入酒精)的患者，发生横纹肌溶解的风险可能增高。对于出现弥漫性肌肉痛，肌炎，肌痛性肌肉痉挛，肌无力，伴或不伴肌源性CPK明显增高(超过正常5倍以上)的患者，应怀疑是否出现肌毒性，对这样的病例，应停止使用非诺贝特。使用非诺贝特的患者出现上述症状应当立即报告医生。观察性研究发现，当贝特类降脂药，特别是吉非罗齐，与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合使用时横纹肌溶解的风险增高。

由于处方中乳糖的存在，本品禁用于患有先天性半乳糖症，葡萄糖或半乳糖吸收障碍综合征，或乳糖酶缺乏症患者。

使用注意事项

- 如果在服用几个月(3～6个月)后，血脂未得到有效的改善，应考虑补充治疗或采用其他方法治疗。

- 肝功能：与使用其他降脂药物一样，一些病人使用非诺贝特后可能引起转氨酶(AST或ALT)升高，通常为一过性的、轻微或无症状的。有报告非诺贝特数周至数年的治疗中发生的肝细胞性、慢性活动性、胆汁淤积性肝炎，极为罕见有慢性活动性肝炎相关的肝硬化。建议：·在治疗的最初12个月，每隔3个月检查转氨酶水平；·应特别注意转氨酶升高的患者，当AST和ALT升高至正常值的3倍以上时，应停止治疗；·如果发生提示肝炎的症状(例如：黄疸、瘙痒症)，而且实验室检查确认肝炎诊断，应停止非诺贝特治疗。

- 肾功能：有非诺贝特治疗后血清肌酐升高的报告，停药后趋向于回复到基线水平。肌酐升高的临床意义尚不清楚。对于原有肾功能受损患者、老年和糖尿病患者，建议定期监测肾功能。

- 胰腺炎：在接受非诺贝特治疗的病人中有报道胰腺炎的病例。这可能是由于对严重高甘油三酯血症的病人缺乏疗效，或者由于药物的直接作用，或者继发于胆结石形成或者胆汁淤积阻塞胆管。

- 胆石症：非诺贝特可能增加胆固醇的分泌进入胆汁，可能导致胆石症。如果怀疑胆石症，应做胆囊检查。如果确诊胆石症，应当停止使用非诺贝特。

- 非诺贝特与香豆素类口服抗凝剂合用时，可能会增强后者的抗凝效应。为了避免出血并发症，应密切监测PT和INR，并可能需要调整口服抗凝剂的剂量(见药物相互作用)。

- 在考虑非诺贝特治疗以前，应对高脂血症的继发原因进行充分治疗，例如：未控制的2型糖尿病、甲状腺功能减退、肾病综合征、蛋白异常血症、阻塞性肝病或酗酒。药物治疗有关的继发性高胆固醇血症可见于：利尿剂、β受体阻滞剂、雌激素、孕激素、复方口服避孕药、免疫抑制剂和蛋白酶抑制剂。在这些情况下，应该查明高脂血症是原发性还是继发性(血脂水平的升高可能是由服用这些治疗药物造成的)。

- 血液学改变：非诺贝特治疗的患者中观察到轻中度的血红蛋白、红细胞压积，以及白细胞的下降，然而通常在长期治疗过程中维持稳定的水平。有过非诺贝特治疗的患者发生血小板减少症和粒细胞减少症的报告。建议在非诺贝特治疗的最初12个月定期监测血液红细胞、白细胞计数。

- 过敏反应：有过非诺贝特治疗的患者发生Stevens-Johnson综合症和需要住院使用皮质激素治疗的毒性表皮坏死的病例报告。报道风疹的发生率在非诺贝特治疗组与安慰剂组分别为1.1%和0%；潮红的发生率在非诺贝特治疗组与安慰剂组分别为1.4%和0.8%。

- 深静脉血栓性疾病：FIELD是在9795名2型糖尿病患者中开展的一项随机安慰剂对照的研究。研究中，4900例患者入组安慰剂组，而4895例患者入组非诺贝特组。肺栓塞发病率在非诺贝特组(1.1%)高于安慰剂组(0.7%)，p=0.022。深静脉血栓发病率分别为非诺贝特组1.4%，安慰剂组1.0%，p=0.074。

循证药学证据

他汀与贝特联合应用，两者联用能更有效降低LDL-C和TG水平及升高HDL-C水平，降低sLDL-C。贝特类药物包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特等，以非诺贝特研究最多，证据最充分。贝特类药物单用具有良好的安全性。需要注意的是在与他汀联合治疗时，不同的贝特类药物有不同的安全性特征。由于药物相互作用，多种他汀与吉非贝齐合用时，他汀血药峰浓度增加1.8～2.8倍，而非诺贝特对他汀的药物代谢无明显影响，因此在国际指南(共识)中推荐对他汀类治疗基础上LDL-C达标的HTG患者，首选加用非诺贝特，旨在进一步降低心血管剩留风险。贝特类药物可以有效降低TG，升高HDL-C，单用或与他汀联用可有效改善血脂异常患者的血脂谱。由于非诺贝特与他汀联合治疗具有良好的安全性，建议对HTG的心血管病高危患者在他汀基础上加用非诺贝特。对于预防ASCVD，TG水平＜5.6mmol/L时，应以他汀类药物为主；TG水平≥5.6mmol/L时，贝特类可作为降低TG的一线用药。非诺贝特一般优于吉非贝齐，因为与他汀类药物联合使用时，引起肌病的可能性较小。若TG水平仅轻、中度升高[2.3～5.6mmol/L(200～500mg/dl)]，为了防控ASCVD危险，虽然以降低LDL-C水平为主要目标，但同时应强调非-HDL-C需达到基本目标值。经他汀治疗后，如非-HDL-C仍不能达到目标值，可在他汀类基础上加用贝特类、高纯度鱼油制剂。对于严重高TG血症患者，即空腹TG≥5.7mmol/L(500mg/dl)，应首先考虑使用主要降低TG和VLDL-C的药物(如贝特类、高纯度鱼油制剂或烟酸)。他汀类与贝特类药物联合应用：此种联合治疗适用于混合型高脂血症患者，目的为使TC、LDL-C和TG的水平明显降低，HDL-C的水平明显升高。此种联合用药适用于有致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其在糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。联合治疗可明显改善血脂谱。由于他汀类和贝特类药物均有潜在损伤肝功能的可能，并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，他汀类和贝特类药物联合用药的安全性应高度重视。因此，开始合用时宜都用小剂量，采取早晨服用贝特类药物，晚上服用他汀类药物，避免血药浓度的显著升高。密切监测ALT、AST和CK，如无不良反应，可逐步增加剂量。治疗期间继续注意肌肉症状，监测ALT、AST和CK。既往研究提示，他汀与非诺贝特联用可使高TG伴低HDL-C水平患者心血管获益。

审稿专家：辽宁省健康产业集团铁煤总医院 药学部主任 李鸿录