2014年07月17日 发布

内容提要 
    英国发布他汀类药物的风险效益分析报告
    加拿大警示替莫唑胺的肝损害风险
    澳大利亚提示替莫唑胺的巨细胞病毒再激活风险
    《美国医学会杂志》发布抗癫痫药物对儿童发育影响的研究
    英国警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险
    英国更新沙奎那韦初治患者的ECG监测建议

英国发布他汀类药物的获益/风险分析报告

2014年5月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布了关于他汀类药物的获益/风险的报告，分析了他汀类药物导致的肌病风险，提示处方时的注意事项。

他汀类药物属于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，在脂代谢紊乱患者中广泛使用，并用作心脏病发作和中风的一级和二级预防药物。目前英国上市的他汀类药物有辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀。

大型临床试验数据1-4显示，他汀类药物可减少心脏病发作，并且是心脏搭桥手术的必需药物，能够挽救某些特定患者人群的生命。对随机临床试验数据进行Meta分析，结果显示，如果具有10年心血管风险的患者中至少有20%服用他汀类药物5年，则每10,000名治疗患者中可预防至少450次心脏病发作、中风或血管性死亡3。

来自临床研究和临床实践的他汀类药物安全性数据的重要性

大量临床试验数据^1-4同样显示大多数服用他汀类药患者对他汀类药物耐受性良好。在这些临床试验中，通过比较他汀类药物的副作用与所报告的安慰剂治疗的副作用来监测其安全性。但是，这些临床试验基本上是为了确定药物的有效性。特殊的可疑的副作用并未作为这些临床试验的主要结果进行研究，因此，这些数据不足以确定他汀类药物的安全性特征。只有在特定的人群中用药时，部分副作用才会显露：
    ● 患者数量大（因为部分副作用罕见）。
    ● 疗程长（因为部分副作用发作缓慢）。
    ● 比临床试验更加频繁使用高剂量。
    ● 一般为非入选临床试验的典型人群使用，因为存在多种医学状况，如使用其他药物、基因组成或生活方式存在差异或年龄小于或大于临床受试者的年龄（所有这些因素均可能影响副作用的风险）。

临床试验数据有助于发现这些状况下发生的副作用。但是，临床试验数据也存在其他局限性，包括副作用的刺激报告（例如由于媒体关注）、副作用报告不足及伴随药物、潜在疾病、患者特征和生活方式的可能影响。

他汀类药物与肌病风险

在部分患者中所有有效药物均可能造成副作用，少数患者服用他汀类药物不可避免的产生副作用。尽管会对相关个人造成困扰，并使个人耐受他汀类药物的意愿或能力受限，但是他汀类药物相关的副作用一般较轻，不会造成严重医学后果。

肌病的问题是最常报告的他汀类药物副作用。根据随机试验数据、队列研究、公开发布的病例报告和自发报告，估算得到下述他汀类药物副作用的发生率⁵：
    ● 轻度肌肉疼痛：190例/100,000名患者年。
    ● 肌病：5例 / 100,000名患者年。
    ● 横纹肌溶解症：1.6例 / 100,000名患者年。

来自电子医疗记录数据库^6-7的最新研究，发现了相似的发生率。所有他汀类药物均增加肌病的风险，且具有剂量依赖性。他汀类药物与特定药物联合使用时，也会增加肌病的风险，可能是因为两种药物均可造成肌病，或第二种药物增加了他汀类药物的血药浓度水平（模拟高剂量他汀类药物的作用）。每种他汀药物的处方信息和患者说明书中关于最小化副作用风险的建议：
    ● 有联合用药禁忌的药物。
    ● 何时使用较低剂量。
    ● 何时中断或停止使用。

特定的遗传特征可能会增加他汀类药物诱导肌病的风险

最新研究数据^6,8显示部分人群的基因组成会造成其使用特定他汀类药物时更易于发生肌病。基因SLCO1B1编码OATP1B1蛋白，这是一类摄取性转运蛋白，控制着从血液转运他汀类药物至肝细胞中。辛伐他汀主要是通过OATP1B1转运蛋白吸收，其他他汀类药物还通过其它或不同的转运蛋白吸收，因此相对于辛伐他汀，这些他汀类药物的血药浓度水平不易受OATP1B1功能变化影响（参见表）

SLCO1B1基因的遗传变异会影响此转运蛋白代谢他汀类药物的能力。人群可分组为三种他汀类药物代谢遗传型：
    ● 他汀类药物正常代谢型（携带两个拷贝标准基因或T/T）。
    ● 中间代谢型（携带一个拷贝标准基因和一个拷贝变异基因或T/C）。
    ● 弱代谢型（携带两个拷贝变异基因或C/C）。
    弱代谢型（C/C）人群的OATP1B1转运蛋白功能降低，在服用相同剂量的辛伐他汀时，其血药水平比正常代谢型（T/T）或中间代谢型（T/C）高。因此，携带一个C变异基因的人群在服用辛伐他汀时发生肌病的风险（尤其在携带两个拷贝时）比携带一个T变异基因人群高。

如个人的SLCO1B1基因型已知或可检测，则在处方高剂量辛伐他汀前，应给予考虑。如无法进行此项检测，可考虑选择对此遗传亚型影响较小的备选他汀类药物（参见表）。根据此信息，对于服用辛伐他汀但未发现任何问题的所有患者，不需要停药。

表1：SLCO1B1遗传型对不同他汀类药物全身暴露水平的影响⁹

AUC：血药浓度-时间曲线下面积

他汀类药物处方时的注意事项

如果患者在服用他汀类药物期间如发生肌病问题，建议立即就医。肌病开始时可能临床表现不严重，但罕见病例可进展至潜在的致命的横纹肌溶解症。如发生肌肉问题，需审查他汀类药物治疗。对于部分患者，必要时停止他汀类药物治疗，如果患者尽管发生肌肉问题但必须继续他汀类药物治疗，则考虑使用较低剂量他汀类药物或采用不同他汀类药物。另外，还需综合考虑肌病的严重性、高脂血症程度及患者的病史。

患者和处方者还应警惕他汀类药物相关的其他已报告的具有关联性的副作用^10-11，这些在每种他汀类药物的产品特征总结和患者信息说明书中都已列出。

在大多数患者中，所有他汀类药物对大多数已注册的适应症的获益都超过了风险。与所有药物一样，MHRA将定期评估他汀类药物的安全性，并将所得新的重要信息通知处方者和患者。在决定是否采取他汀类药物治疗时，应慎重考虑对每位患者的获益和潜在的风险。

引用文章：Drug Safety Update volume 7 issue 10, May 2014: H1.

参考文献：
    1.Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet. 2005;366:1267-78.
    2.Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet. 2010;376:1670-8.
    3.Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet. 2012;380:581-90.
    4.Taylor F et al. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;1:CD004816.
    5.Law et al,Am.J.Cardiol 2006;97:52C-60C.
    6.Carr et al, ClinPharmacolTher 2013;94:695-700.
    7.Floyd et al.JAMA 2012;307:1580-1582.
    8.SEARCH Collaborative group,NEng J Med 2008;359:789-799.
    9.Niemi,ClinPharmacolTher 2010;87:130-133.
    10.Drug Safety Update Nov 2009,vol 3 issue 4:11.
    11.Drug Safety Update Jan 2012,vol 5 issue 6:A2.

加拿大警示替莫唑胺的肝损害风险

2014年5月7日，加拿大卫生部（Health Canada）向医疗保健专业人员发布信息，警示替莫唑胺的肝损害风险。

替莫唑胺是一种抗肿瘤药物，用于联合放射治疗新诊断的成人多形性成胶质细胞瘤，并可维持用药；也可用于治疗有证据证明经标准治疗后复发或出现疾病进展的多形性成胶质细胞瘤或间变型星形细胞瘤的成年患者。

从1994年1月19日替莫唑胺上市到2013年3月15日，共收到44例接受替莫唑胺治疗后确认为肝损害的病例，包括19例致死性肝衰竭。致死性肝衰竭的的发生时间基本上在首次接受替莫唑胺治疗后的42天-77天内，非致死性的肝脏毒性报告也可发生在首次接受替莫唑胺治疗后的112天。

加拿大默克公司对替莫唑胺的产品专论进行了更新，更新内容包括关于肝损害风险和监测肝功能的具体建议：
    ● 接受替莫唑胺治疗的患者中已有肝损害病例的报告，包括致死性肝衰竭。肝脏毒性反应可能发生在首次治疗后几周内或停用替莫唑胺后。
    ● 应在以下情况下进行肝功能检查：
      1.首次治疗之前；
      2.每次治疗周期后；
      3.42天治疗周期期间。
    ● 肝功能显著异常的患者，应谨慎考虑持续治疗的获益和风险。

（Health Canada网站）

澳大利亚提示硫唑嘌呤的巨细胞病毒再激活风险

硫唑嘌呤是一种可作为免疫抑制剂的抗代谢药物。该药可单独使用或与皮质类固醇和/或其他免疫抑制药物和治疗方法联合使用。巨细胞病毒（CMV）是一种常见的病毒性感染，通常该病毒处于潜伏状态，但当T淋巴细胞介导的免疫系统受损时会被再激活。CMV病毒血症可导致继发性嗜血细胞综合征。

澳大利亚健康产品管理局（TGA）在收到2例口服硫唑嘌呤相关CMV再激活的病例后对澳大利亚境内的硫唑嘌呤产品说明书（PI）进行了更新，纳入了炎症性肠病患者中巨细胞病毒再激活风险的相关信息。更新后产品说明书中警示信息部分提示有文献资料报道CMV病毒血症可导致炎症性肠病患者出现严重肺炎和嗜血细胞综合征。并建议在评估CMV再激活和炎症性肠病恶化风险时应慎重并查阅专业文献资料。

自1992年以来，TGA已经收到了4例与硫唑嘌呤相关的CMV再激活和/或嗜血细胞综合征病例报告。

（TGA网站）

《美国医学会杂志》发布抗癫痫药物对儿童发育影响的研究

《美国医学会杂志》（JAMA）2014年第311卷第17期发表了一篇名为《产前或母乳喂养暴露于抗癫痫药物的儿童早期发育：一项对母亲患癫痫病的儿童的前瞻性队列研究》。该项研究的目的是确定产前暴露于抗癫痫药物的婴儿在生命的第一个月是否已经出现发育受损体征，并探索通过母乳喂养暴露于抗癫痫药物的潜在不良影响。

该项在挪威开展的基于人群的、前瞻性母子队列研究招募了1999-2009期间怀孕13-17周的母亲。母亲利用标准化筛选工具中的项目，在6个月龄（n=78744）、18个月龄（n=61351）和36个月龄（n=44147）时报告其婴儿的运动性、社会技能、语言和行为。母亲还提供了第一年期间母乳喂养的详细信息。

根据母亲或父亲癫痫而定的婴儿的不良发育风险采用具有相应的95%置信区间的比值比进行了评估，并针对母亲年龄、产次、教育程度、吸烟、母乳喂养、抑郁/焦虑、叶酸补充情况和婴儿的先天畸形实施了调整。

结果发现，6个月龄时，使用抗癫痫药物母亲的婴儿（n=223）与对照组相比，具有较高的精细动作技能受损风险（11.5% 比4.8%；OR=2.1；95% CI，1.3-3.2）。与对照组相比，多种抗癫痫药物的使用与精细动作技能（25.0%比4.8%；OR=4.3；95% CI，2.0-9.1）和社会技能（22.5%比10.2%；OR=2.6；95% CI，1.2-5.5）的不良结果相关。与不实施母乳喂养或母乳喂养少于6个月的婴儿相比，持续母乳喂养的婴儿在6个月龄和18个月龄时发育受损较轻。36个月时，无论第一年的母乳喂养情况如何，产前抗癫痫药物暴露均与不良发育有关。患有癫痫但未使用抗癫痫药物母亲的婴儿以及父亲患有癫痫的婴儿在6个月时的发育正常。

文章结论为，产前暴露于抗癫痫药物与6个月龄时的精细动作受损有关，尤其当婴儿暴露于多种药物时。母乳喂养无有害影响，无论抗癫痫药物治疗情况如何，均应鼓励患癫痫母亲母乳喂养婴儿。

参考文献：Kimford J. Meador, MD ,JAMA. 2014;311(17): 1797-1798. doi: 10.1001/jama.2014.967.

（JAMA）

英国警示伏立康唑的肝毒性、光毒性和鳞状细胞癌风险

目前已知伏立康唑有肝毒性、光毒性和皮肤鳞状细胞癌的风险。在伏立康唑开始治疗前应检查肝功能，在第一个月治疗期间至少每周检查一次，同时患者在伏立康唑用药期间避免日晒。伏立康唑是一种抗真菌药物，适用于治疗成人和2岁以上儿童一定程度恶化、可能危及生命的真菌感染。

在多项临床试验中，一些受试者在伏立康唑给药期间发生严重的肝脏不良反应（包括肝炎和暴发性肝衰竭），其中的一些反应是致命的。这些反应大多数发生在有严重基础疾病的患者中。服用伏立康唑的患者在没有其他风险因素的情况下会发生一过性肝脏反应（例如黄疸、高肝酶水平）。伏立康唑停药后，肝功能一般恢复正常。在过去12个月中，在服用伏立康唑的患者中，英国药监当局通过自发报告系统收到1份肝脏损害和3份皮肤系统损害的报告，4例报告都不是致死性的（此比率与之前几年相当）。

对医疗卫生专业人员的建议：

以下建议适用于使用伏立康唑的成人和儿童。

肝毒性
    ● 伏立康唑开始治疗前检查肝功能（特别是天冬氨酸转氨酶[AST]和丙氨酸转氨酶[ALT]水平）。
    ● 在第一个月治疗期间继续检查肝功能，至少每周一次，如在第一个月治疗期间未发生变化，随后每月检查一次。
    ● 如果AST或ALT水平显著升高，伏立康唑应停用，除非伏立康唑对患者的治疗获益大于其肝毒性风险。

光毒性和鳞状细胞癌
    ● 告知患者在伏立康唑用药期间避免日晒。如果在阳光下，建议患者穿戴防护服，并使用高防晒系数的防晒霜。
    ● 发生光毒性反应患者应去皮肤科就医，可考虑停用伏立康唑。
    ● 如果出现了光毒性反应需要继续服用伏立康唑时，则应经常全面检查皮肤，以尽早发现并控制癌前病变。

如果发现癌前皮肤病变或鳞状细胞癌，应立即停用伏立康唑。值得注意的是，无既往光毒性反应的患者也可能发生鳞状细胞癌。

（MHRA网站）

英国更新沙奎那韦初治患者的ECG监测建议

2014年5月19日，英国药监当局和罗氏制药发布了致医生信，通知接受沙奎那韦（商品名：因服雷）治疗的初治患者使用最新ECG监测建议。目前新的建议已经纳入了沙奎那韦的产品特征概要（SmPC）中。主要内容如下：
    ● 在此之前已经在服用利托那韦-增效因服雷的健康志愿者中，发现了QT和PR间期的剂量依赖性延长。
    ● HIV-1感染初治患者应从前七天较低剂量500mgBID因服雷开始，然后增加至1000 mg BID的标准剂量（始终与利托那韦100 mg BID及适当的抗逆转录病毒药物联合用药）。
    ● 除基线外，目前初治患者在治疗约10天后，即平均QTcF延长最大之日，也应进行ECG监测。
    ● 对于因服雷/利托那韦治疗期间的患者（1000/100 mg BID），ECG监测的建议保持不变（参见以下“更多建议”章节）

沙奎那韦高血药水平与潜在严重的QT延长风险相关。已经发现在1000/100 mg剂量沙奎那韦/利托那韦每天两次的初始几天治疗中，沙奎那韦的暴露水平比预期水平高。随后，沙奎那韦的水平下降（由利托那韦逐渐诱导CYP作用造成）。因此，决定在第一周治疗期间服用500/100 mg剂量的沙奎那韦/利托那韦，每天两次，详述如下。

之前，根据完全剂量方案1000/100 mg BID开始治疗患者中沙奎那韦诱导的最大QT延长，建议在因服雷治疗的第3-4天进行ECG监测。但是，一项新的研究发现最新推荐方案的最长QT延长大约发生在第10天。因此，变更了ECG监测建议时间。

此项在23名HIV-1感染、开始接受因服雷/利托那韦治疗的患者中进行的2周开放性研究，考察了改良给药方案（治疗前7天每天两次因服雷/利托那韦500 /100 mg联合2 NRTIs（核苷类逆转录酶抑制剂），随后7天每天两次因服雷/利托那韦1000 /100 mg联合2 NRTI）对QTc间期、PK、病毒载量和安全性的影响。此项研究结果表明，在研究第10天QTcF（AQTcFdense）较给药前基线的最大平均变化达到峰值（表1）。此外沙奎那韦暴露的平均峰值（Cmax）也在第10天达到最大。

表1：初次使用因服雷/利托那韦治疗的HIV-1感染初治患者接受改良因服雷/利托那韦方案治疗后的心电图和PK参数总结

沙奎那韦的说明书中在“警告和注意事项”中增加了以下新的安全性信息：

在开始治疗后应考虑进行基线和随访心电图检查，例如患者在伴随用药已知增加沙奎那韦暴露水平的药物时。如症状或体征显示发生心律失常，应进行连续的ECG监测。如确认发生了心律失常，或发生了QT或PR间期延长，应停止服用利托那韦-增效因服雷。

服用利托那韦-增效因服雷开始治疗的患者：
    ● 在开始治疗前所有患者应进行ECG监测：QT间期> 450 msec的患者不得服用利托那韦-增效因服雷。对于QT间期< 450 msec的患者，建议进行治疗期ECG监测。对于在前7天每天两次服用因服雷/利托那韦500/100 mg，随后7天每天两次服用因服雷1000 mg 以及每天两次服用利托那韦100 mg，且基线QT间期< 450 msec的初治患者，建议在治疗约10天后进行治疗期ECG监测。
    ● 对于随后确认QT间期增加至> 480 msec或相对于治疗前延长> 20 msec的患者，应停止服用利托那韦-增效因服雷。

（MHRA网站）