2014年2月24日 发布

内容提要
    美国取消对罗格列酮的处方和分销限制
    澳大利亚警示度洛西汀引起五羟色胺综合征的风险
    欧盟认为第Ⅷ因子第二代产品在既往未经治患者中获益仍超过风险
    美国警告哌甲酯的持续勃起风险
    JAMA 报道钙通道阻滞剂与克拉霉素可能发生药物相互作用引起急性肾损伤

美国取消对罗格列酮的处方和分销限制

2013年11月25日，美国食品药品管理局（FDA）发布信息，称目前已经确定与标准2型糖尿病药物二甲双胍和磺脲类相比，含罗格列酮药物（如Avandia、文达敏、Avandaryl及其仿制药）的最近数据表明其不会增加心脏病发作风险，因此，FDA要求取消2010年设置的对罗格列酮的处方和分销限制。这一决定是基于FDA对一项大型、长期临床试验数据的审查，并得到了外部专家机构--杜克临床研究所（DCRI）重新评估后做出的。

罗格列酮是一种可以改善部分2型糖尿病患者血糖控制的药物。针对大部分罗格列酮短期、随机临床试验的大型、荟萃分析的既往数据表明：罗格列酮可增加心脏病发作风险，因此FDA要求进行一项风险评估和缓解策略（REMS），被称为罗格列酮REMS计划，该计划限制了罗格列酮的使用，以确保其获益大于风险。

虽然仍然存在关于罗格列酮的心血管安全性的不确定性，但根据“针对糖尿病患者心脏结局和血糖控制的罗格列酮评估试验”（RECORD）的最新再评价结果，FDA的担忧已大幅降低，并需要修改罗格列酮REMS计划。此外，FDA还需要修改罗格列酮处方信息和患者用药指南，以纳入这些的信息。

FDA建议，2型糖尿病患者应继续与其医疗保健专业人员密切合作，以确定最合适的治疗方案。医疗保健专业人员、药房和患者将不再需要入选罗格列酮REMS计划方可处方、分销或获得罗格列酮药物。作为REMS的一部分，申办者将确保向有可能处方罗格列酮药物的医疗保健专业人员提供基于当前关于罗格列酮心血管风险知识的培训。生产商也将向医疗保健提供者和专业协会发送信函，以就这些新信息对处方人员进行教育。

（美国FDA网站）

 
澳大利亚警示度洛西汀引起五羟色胺综合征的风险

澳大利亚治疗产品管理局（TGA）在2013年12月第6期《药物安全更新》中警告了度洛西汀引起五羟色胺综合征的风险。

度洛西汀为五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，用于治疗重度抑郁症、广泛性焦虑症和糖尿病性周围性神经痛。五羟色胺综合征是一种与度洛西汀治疗相关的已知风险，已列入产品信息的注意事项中。其特征为：精神状态改变，如精神错乱和激动；植物神经功能紊乱，如心动过速和多汗；神经肌肉兴奋，如反射亢进、震颤。

为了降低五羟色胺综合征的风险，度洛西汀与其他血清素能药物联合给药时应慎用，包括选择性五羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药、阿片类药物、色氨酸和圣约翰草。

TGA曾发表一篇关于五羟色胺综合征的文章，包括关于该潜在危及生命疾病的诊断和治疗信息（见参考信息）。

至2013年9月1日，TGA已收到31份服用度洛西汀患者发生五羟色胺综合征的报告。10份报告存在共同可疑药物，包括芬太尼（2份报告）、阿米替林（2份报告）、羟考酮、阿芬太尼、氟西汀、右旋苯丙胺、曲马多、米氮平与齐拉西酮。其他21份报告度洛西汀为唯一可疑药物。最常使用的度洛西汀剂量为每日60 mg每日（16份报告），而5份报告为每日30 mg，2份报告为每日90 mg或120 mg。报告中一般未提供五羟色胺综合征的发生时间，但5份报告在开始度洛西汀治疗后两天内发生。在1份报告中，一名背痛和抑郁症患者开始度洛西汀30 mg/日治疗。3周后剂量增至每日60 mg，并开始使用芬太尼贴片。当日患者出现震颤、共济失调和多汗，诊断为五羟色胺综合征，需要住院接受进一步治疗。

TGA提醒医疗保健专业人士：

·虽然五羟色胺综合征最常见于多种血清素能药物联合使用时，但亦可通过单药治疗引起。

·必须认识到即使不联合第二种血清素能药物的情况下，接受度洛西汀治疗的患者也有发生五羟色胺综合征的风险。

·度洛西汀与其他血清素能药物联合给药时应慎用，禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOI）联合治疗，包括吗氯贝胺。MAOI停药后14天内禁止使用度洛西汀，且开始MAOI治疗之前度洛西汀应已停药至少五天。

·此类似，由于度洛西汀经CYP1A2和CYP2D6代谢，因此不应与CYP1A2强效抑制剂（如氟伏沙明）联合使用。

·如发现五羟色胺综合征的症状或体征，应停止度洛西汀治疗。

·肝损害患者也不应该使用度洛西汀，建议终末期肾病（肌酐清除率<30 mL/min）患者使用低剂量度洛西汀。

参考信息：Therapeutic Goods Administration. Serotonin syndrome: a reminder. Med Saf Update  2010;6.

欧盟认为第Ⅷ因子第二代产品在既往未经治患者中获益仍超过风险

欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）最近通过建议，认为Kogenate Bayer和Helixate NexGen（第VIII因子第二代产品）对既往未经过治疗的甲型血友病患者的获益仍超过风险，但应对这些药物的产品信息予以修订。该建议由药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布，该建议是基于与其他第VIII因子产品相比，这些药物的抗体（第VIII因子抑制物）风险升高并未确认而得出的。PRAC的审查是基于一项在给予不同第VIII因子产品、既往未经治甲型血友病儿童研究（RODIN/PedNet 研究1）的结果，以及来自欧洲血友病安全监测系统（EUHASS）的初步数据。RODIN研究中大约三分之一儿童产生针对药物的第VIII因子抑制物，从而降低患者获益且出血的可能性增大。这是所有第VIII因子产品的已知风险，但该研究的作者得出结论：接受第二代全长重组第VIII因子产品如Kogenate Bayer或Helixate NexGen的儿童比接受第三代重组产品的儿童更容易产生抗体。未观察到其他重组或血浆源性第VIII因子产品的抑制物形成增加。

回顾既往未经治患者产生抑制物的现有数据后，PRAC认为这些数据并不能支持以下结论：与其他产品相比，Kogenate Bayer或Helixate NexGen并不与产生第VIII因子抑制物的风险增加相关。虽然认为使用Kogenate Bayer和Helixate NexGen产品所致所有风险的现有最小化措施已经足够，且应该继续，但PRAC建议应更新产品信息，以反映RODIN研究的结果。

CHMP考虑并一致同意实施PRAC建议。

患者须知

·甲型血友病为一种遗传性出血性疾病，缺乏正常凝血所需的第VIII因子。未经治疗的第VIII因子缺乏会引起出血问题，包括可能导致严重损伤的关节、肌肉和内脏器官出血。

·不同种类的第VIII因子可作为代替缺失凝血因子的药品。一项在既往未经治甲型血友病患者中比较数种第VIII因子产品的研究表明：给予Kogenate Bayer或Helixate NexGen（第二代全长产品）的患者比给予其他第VIII因子（第三代产品）的患者更容易产生抗体。这些抗体（第VIII因子抑制物）会降低药品的疗效，并增大出血的可能性。

·然而，当评估所有证据时（包括本研究中的证据），并无足够证据支持产品之间存在真正差异。Kogenate Bayer或Helixate NexGen在既往未经治疗患者中的治疗获益仍超过其风险。

·产品可以继续按建议使用。然而，将更新产品信息，以反映研究结果和确保治疗甲型血友病患者的医疗卫生专业人士获知该信息。

医疗卫生专业人士须知

·尽管存在RODIN/PedNet研究提出的问题，但总体而言，目前的证据并不能证实全长第二代第VIII因子产品如Kogenate Bayer和Helixate NexGen产生抑制物的风险增加。

·可以继续开具Kogenate Bayer和Helixate NexGen处方，并在甲型血友病管理中适当使用。认为现有的风险最小化措施已足够，且应继续应用。

·此外，应更新Kogenate Bayer和Helixate NexGen产品信息，以反映RODIN/PedNet研究的结果。根据目前证据，在既往未经治患者中的抑制物产生频率将修订为“非常罕见”。

管理局的建议基于RODIN/PedNet研究的结果、欧洲血友病安全监测系统（EUHASS）的初步结果，以及所有临床试验、观察性研究、已发表文献和质量数据中提交的关于Kogenate Bayer和Helixate NexGen在既往未经治患者（PUP）中产生抑制物潜在风险的现有数据。

·全长第二代第VIII因子产品产生第VIII因子抑制物潜在风险增加的问题最初由RODIN/PedNet研究提出。这是一项观察性研究，在重组或血浆源性第VIII因子产品、既往未经治重度甲型血友病患者（PUP）中考察了抑制物生成情况。在这项研究中所有产品的抑制物生成发生率范围为28.2% - 37.7%。给予Kogenate Bayer/Helixate NexGen的患者75天暴露后抑制物生成发生率为64/183（37.7%），其中40名为高滴度抑制物（25.2%）。研究事后分析表明：给予Kogenate Bayer的重度甲型血友病PUP比给予另一种重组抗血友第VIII因子的患者更容易产生抑制物（调整风险比为1.60，95％CI：1.08 - 2.37）。

·然而，当考虑所有现有数据时，它们与一般临床经验一致，即大多数抑制物产生于暴露的最初20天内，且不同第VIII因子产品在PUP中抑制物的产生情况无差别。

·上市许可持有者展示的质量数据还表明：Kogenate Bayer和Helixate Nexgen的生物物理和生物化学特性自首次上市批准以来并未显著改变。

更多药品信息

Kogenate Bayer和Helixate NexGen是相同药品，于2000年8月4日在整个欧盟（EU）批准。两种药品的上市许可持有者为同一家公司：Bayer Pharma AG。

Kogenate Bayer和Helixate NexGen为已知的第二代第VIII因子产品。它们含有一种称为“重组DNA技术”方法产生的第VIII因子辛凝血素α：由向细胞中导入基因（DNA），使其能够产生凝血因子制成。这些产品中的辛凝血素α与自然第VIII因子具有相同的结构（“全长”）。它们被用于替代第VIII因子，第VIII因子是一种遗传性出血性疾病甲型血友病患者所缺乏的因子。未经治疗的此类第VIII因子缺乏患者会引起出血问题，包括可导致严重损伤的关节、肌肉和内脏器官出血。

目前可获得含有不同种类第VIII因子的其他产品，且使用方法相似。这些产品可以从人血液（“血浆源性”）提取，具有不同程度的其他血液源性蛋白质暴露的全长重组产品（第一、第二或第三代），或可含有一个缩短但仍有活性的重组第VIII因子分子。

参考文献

1.Gouw SC, et al; PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9.

（EMA网站）
 

美国警告哌甲酯的持续勃起风险

2013年12月17日，美国食品药品管理局（FDA）发出警告，用于治疗注意力缺陷多动障碍（ADHD）的药物哌甲酯可能在极少数情况下造成阴茎持续及间或痛性勃起，即阴茎异常勃起症。基于最近一项针对哌甲酯类产品的回顾性分析，FDA更新了药品说明书及患者用药指南，以纳入关于阴茎异常勃起症的罕见但严重风险信息。

阴茎异常勃起症可发生于任何年龄的男性，当血液聚集于阴茎不能回流时，即出现该现象，导致阴茎异常持续及间或痛性勃起。若不立即进行治疗，可对阴茎造成永久性损害。

另一种治疗ADHD的药物托莫西汀（Strattera）同样与儿童、青少年及成人的阴茎异常勃起症相关。与哌甲酯相比，服用阿托西汀的患者似乎更易出现阴茎异常勃起症；然而，因为信息有限，FDA不能确定上述两种药物发生阴茎异常勃起症的频率。

FDA建议：医疗保健专业人员应该与男性患者及其监护人进行谈话，确保其知悉阴茎异常勃起症的症状和体征，并强调出现这一症状时应及时就医的重要性。年轻男性，尤其是尚未进入青春期的男性，可能并不知道这一临床症状的发生，或在出现阴茎勃起异常时羞于告诉他人。

鼓励患者阅读每次随药物配发的用药指南。当考虑让患者停用哌甲酯类药物而改用托莫西汀时需谨慎。正在接受哌甲酯类产品治疗的患者不应在未咨询医疗保健专业人员的情况下擅自停药。

（美国FDA网站）

JAMA 报道钙通道阻滞剂与克拉霉素可能发生药物相互作用引起急性肾损伤

2013年12月18日，《美国医学会杂志》（The Journal of the American Medical Association, JAMA）上发表了一篇研究文章，提示钙通道阻滞剂与克拉霉素可能发生药物相互作用而引起急性肾损伤。钙通道阻断剂由细胞色素酶P450 3A4（CYP3A4）代谢。当CYP3A4活性被抑制时，这些药物的血药浓度可能上升至有害水平。克拉霉素是CYP3A4抑制剂，而阿奇霉素不是，该研究比较了克拉霉素与阿奇霉素治疗服用钙通道阻滞剂老年人后发生急性不良事件的风险特征。

该研究是在加拿大安大略省进行的基于人群的回顾性队列研究，研究人群为从2003年至2012年间新处方克拉霉素（n=96,226）或阿奇霉素（n=94,083），同时服用钙通道阻滞剂（氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、地尔硫卓或维拉帕米）的老年人（平均年龄为76岁）。研究对共同处方30天内发生的不良事件进行评估，主要评估因急性肾损伤导致住院、因低血压导致住院以及全因死亡率的差异。

该研究结果表明，克拉霉素组和阿奇霉素组的测量基线特征无显著差异。氨氯地平是处方中最常见的钙通道阻滞剂（超过50%的患者）。相对于阿奇霉素，同时服用克拉霉素与钙通道阻滞剂与因急性肾损伤导致住院风险增高相关（96,226名服用克拉霉素的患者中420名患者[0.44%] 与 94,083名服用阿奇霉素的患者中208名患者[0.22%]相比，绝对风险增加0.22% [95% CI：0.16%-0.27%]；比值比[OR]：1.98 [95% CI：1.68-2.34]）。在亚组分析中，二氢吡啶类风险最高，特别是硝苯地平（OR：5.33 [95% CI：3.39-8.38]；绝对风险增加0.63% [95% CI：0.49%-0.78%]）。同时服用克拉霉素也与因低血压导致住院的风险增加相关（96,226名服用克拉霉素的患者中111名患者[0.12%] 与94,083名服用阿奇霉素的患者中68名患者[0.07%]相比，绝对风险增加0.04% [95% CI：0.02%-0.07%]；OR：1.60 [95% CI：1.18-2.16]）和全因死亡率（96,226名服用克拉霉素的患者中984名患者[1.02%] 与 94,083名服用阿奇霉素的患者中555名患者[0.59%]相比，绝对风险增加0.43% [95% CI：0.35%-0.51%]；OR：1.74 [95% CI：1.57-1.93]）。

该研究提示，在服用钙通道阻滞剂的老年人中，虽然同时使用克拉霉素比阿奇霉素出现因急性肾损伤导致住院治疗的30天风险增加的程度较小，但有统计学差异。这些研究结果支持了关于同时使用CYP3A4抑制剂和钙通道阻滞剂的安全性警示信息。

参考文献

Sonja Gandhi, Jamie L. Fleet, David G. Bailey, et. al. Calcium-Channel Blocker–Clarithromycin Drug Interactions and Acute Kidney Injury. JAMA. 2013; 310(23): 2544-2553.

（JAMA网站）