2014年3月19日 发布

内容提要
    美国启动睾酮类药品的卒中、心脏病发作和死亡风险的评价
    欧盟开展紧急避孕药的评估工作
    英国提示替莫唑胺的肝脏损害风险
    英国提示卡培他滨的严重皮肤反应风险
    英国更新西妥昔单抗的适应症

 
美国启动睾酮类药品的卒中、心脏病发作和死亡风险的评价

2014年1月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布消息，称正在评估接受睾酮类药品治疗的男性发生卒中、心脏病发作和死亡的风险。由于近期发表的两项独立研究均提示，接受睾酮治疗的男性人群中发生心血管事件的风险增高，FDA在提出警示信息的同时，将开展对这些研究和其他现有数据信息的评估工作，并将在评估完成时，发布最终结论和建议。

睾酮是维持男性生长发育和雄性特征的一种非常重要的激素。FDA批准睾酮药品仅用于缺乏睾酮或睾酮水平过低以及特殊情况的男性患者。特殊情况包括遗传疾病或化疗等原因导致的睾丸无法产生睾酮，以及调控睾丸产生睾酮的脑结构（如下丘脑和垂体）异常。FDA未批准任何睾酮药品可以用于不伴有临床症状的睾酮水平过低。

促使FDA重新评估睾酮心血管安全性的首篇文献是一项在美国退伍军人事务部卫生系统中发表的对老年男性的观察性研究。该文献发表于2013年11月的《美国医学会杂志》（JAMA）1。这项研究中纳入的男性血清睾酮水平过低，并接受心脏血管影像学检查（也被称为冠脉造影），目的是评估入组人群的冠心病情况。其中一组男性接受了睾酮治疗，另外一组未接受睾酮治疗。进入研究的男性平均年龄大约为60岁，多数患者有基础心血管疾病。这项研究结果提示，接受处方睾酮治疗的人群发生卒中、心脏病发作和死亡的风险增高30%。第二项观察性研究结果提示，按照睾酮治疗处方配药的老年男性和已有心脏病的年轻男性发生心脏病发作的风险增高2。在该项研究中，首次处方后90天内，年龄≥65岁的男性发生心脏病发作的风险增加2倍；已有心脏病史的年龄＜65岁的男性中，首次处方后90天内心脏病发作风险增加2-3倍。但较年轻且无心脏病史的男性在接受处方睾酮治疗后的心脏病发作风险未增加。

目前，FDA尚未确定睾酮治疗会增加患者发生卒中、心脏病发作或死亡的风险。患者在未与医疗卫生专业人士讨论的情况下，不应停用正在使用的睾酮药品。医疗卫生专业人士应评估处方的睾酮的治疗获益是否超出潜在的治疗风险，且开具处方时应遵循睾酮药品产品说明书中的处方信息。

（FDA网站）

参考文献
1.Vigen R, O’Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.
2.DOI: 10.1371/journal.pone.0085805
 

欧盟开展紧急避孕药的评估工作

2014年1月24日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，称将开展对紧急避孕药的评估工作，目的是评估体重和体重指数（BMI）增加是否会降低此类药物在无保护情况下性交或避孕失败后预防意外妊娠的疗效。

紧急避孕药的作用机制是通过阻断和/或推迟排卵而发挥避孕作用。欧盟现有的紧急避孕药包括左炔诺孕酮或醋酸乌利司他。含左炔诺孕酮的紧急避孕药可用于无保护性交或避孕失败后最迟72小时，而醋酸乌利司他可用于事后最迟120小时。

有新的数据提示高体重可能会影响紧急避孕药的疗效，欧洲药品管理局将对这些新数据进行评估，并将评估是否对所有含左炔诺孕酮或醋酸乌利司他的紧急避孕药的产品信息进行修改。

2013年11月，欧盟完成了针对后安锭（商品名：Norlevo，一种含左炔诺孕酮的紧急避孕药）的药品的评估工作。根据评估结果，在其产品特征概述中增补了以下信息：“临床试验结果显示，在体重≥75 kg的女性中避孕效果降低，并且在体重超过80 kg的女性中，左炔诺孕酮无效。”目前这一信息尚未增加到其他含左炔诺孕酮的紧急避孕药产品信息中。

关于醋酸乌利司他，目前尚未在产品信息中纳入任何关于女性体重或BMI的信息。

（EMA网站）
 

英国提示替莫唑胺的肝脏损害风险

替莫唑胺是一种烷化剂，适应症为与放疗联合治疗成人新诊断的多形性成胶质细胞瘤以及治疗儿童和成人标准治疗后显示复发或进展的恶性神经胶质瘤。

已知与替莫唑胺相关的肝脏药品不良反应包括肝酶升高、高胆红素血症、胆汁淤积和肝炎，并已收载入当前替莫唑胺的产品信息中。迄今为止，在英国的药品不良反应监测系统中，已经收到8份与替莫唑胺相关的肝脏异常自发药品不良反应报告，包括发生死亡结局的肝衰竭的报告。因此，在使用替莫唑胺治疗前和治疗期间应监测肝功能。医生应认真权衡继续治疗的获益以及患者在严重肝功能异常情况下的发生重度肝脏损害的潜在风险。

在收到肝脏损害的报告后，EMA对现有的与替莫唑胺相关的肝衰竭和相似事件数据进行了回顾，这些数据包括已经公开发表的病例报告。报告中的替莫唑胺肝脏不良反应包括肝脏损害和肝衰竭。回顾的数据中确认有38例肝衰竭。肝损害的典型表现为：在开始治疗后数周，出现肝酶升高，之后导致胆汁淤积。38例肝衰竭病例中30例死亡。回顾的报告中也包括停用替莫唑胺后肝功能检查或肝脏症状改善的病例。预估肝衰竭的发生率非常低，发生率低于1例/10000治疗患者。

2013年12月，英国药品监管当局已致函医疗卫生专业人士，信函中包含更新的安全性信息和关于监测肝功能的最新建议。并基于可获得的证据，将在针对处方医生和患者的产品信息中纳入关于潜在严重肝脏反应（包括发生死亡结局）的可能性。产品信息中还将纳入关于在接受替莫唑胺治疗的患者中进行肝功能监测的最新建议。

对医疗卫生专业人士的建议：

·在开始替莫唑胺治疗之前，应测定基线肝脏功能。如这些检查异常，医生应权衡用药获益与风险决定是否开始治疗。
    ·接受42天治疗周期的患者应在周期中段复查一次肝脏功能。所有患者应在每一治疗周期后检查肝脏功能。
    ·如患者发生明显的肝脏功能异常，医生应认真权衡继续治疗的获益和潜在重度肝脏损害的风险。
    ·肝脏毒性可能发生于开始治疗后数周或更迟，也可能发生于最后一次替莫唑胺治疗之后。

（MHRA网站）
 

英国提示卡培他滨的严重皮肤反应风险

卡培他滨是治疗结肠癌、转移性结肠癌、胃癌或乳腺癌的一线、辅助或联合治疗药物。与卡培他滨使用相关的皮肤反应包括肢端红肿症（手足综合征）和皮炎，这些反应非常常见（发生率>10%）；皮疹、脱发、红斑和皮肤干燥为常见反应；此外，在卡培他滨治疗期间也有瘙痒、局限性皮肤剥落、皮肤色素过度沉着、光敏感反应和辐射回忆综合征（当在放疗之后使用化疗药物时发生的严重皮肤反应）的报道。但Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）等严重皮肤反应的报告非常罕见（发生率低于1/10000）。

在2002年至2013年12月间，在英国药品不良反应监测系统中，共收到20例可疑Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症病例，其中6例同时使用了其他可疑导致这些反应的药物治疗。20例可疑发生Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死松解症的病例中，部分患者死亡。因此，英国药品监管当局建议，如果在使用卡培他滨治疗过程中患者发生严重皮肤反应，应停用卡培他滨，并立即进行治疗。

对医疗卫生专业人士的建议：

·Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症的特征为泛发性易破损的红色斑疹，可进展至水疱和皮肤剥落，同时常伴发畏光、上呼吸道感染症状和发热等症状。
    ·应告知患者发生严重皮肤反应的可能性，并告知患者如发生任何重度皮肤反应症状，应立即就诊。
    ·对于治疗期间发生重度皮肤反应的患者，应永久性停用卡培他滨；并立即对反应进行治疗。

（MHRA网站）
 

英国更新西妥昔单抗的适应症

2013年12月30日，默克雪兰诺联合欧洲药品管理局（EMA）与英国药品管理当局（MHRA）向医疗卫生专业人士发布通告，称对西妥昔单抗（爱必妥）的治疗适应症进行了更新，提示了在使用西妥昔单抗进行治疗之前明确野生型RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）状态的重要性。药品生产企业默克雪兰诺公司已更新了西妥昔单抗的产品信息（SPC）。

西妥昔单抗处方信息的更新和纳入其他RAS突变的要求是基于一项随机、多中心2期研究（OPUS试验EMR62202-047）的回顾性亚组分析结果。这项研究对分别接受西妥昔单抗联合FOLFOX4和单纯FOLFOX4治疗的既往未经治疗的mCRC患者进行了比较。OPUS试验包括337例患者，其中179例为野生型KRAS（外显子2）肿瘤状态。野生型KRAS外显子2人群中其他RAS突变的发生率为30.5%。

当从KRAS外显子2野生型人群中排除其他NRAS外显子2、3和4以及KRAS外显子3和4突变的患者后，疗效结果改善。相反，有RAS突变（包括和不限于KRAS外显子2）的患者中，接受西妥昔单抗联合FOLFOX4的生存期、PFS和ORR均劣于单纯接受FOLFOX4治疗的患者（研究数据详见下表）。

注：CI=可信区间，FOLFOX4=奥沙利铂联合5-FU/FA持续输注；ORR=客观缓解率（完全缓解或部分缓解的患者比例），OS=总生存期，PFS=无进展生存期，NE：无法估算。

安全性评估结果显示，当野生型RAS与突变RAS人群相比较时，西妥昔单抗未引发新的安全性问题。

上述关于西妥昔单抗的研究结果得到了近期的独立临床研究的进一步支持，这些研究将RAS突变作为CRC抗EGFR治疗的阴性预测生物标记物。因此，为了减少KRAS外显子2之外的突变型RAS对患者的不利影响的风险，西妥昔单抗的治疗适应症发生了以下变更。
    ·要求在开始西妥昔单抗治疗前检测野生型RAS状态（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）。应由有经验的实验室使用经验证的检测方法确定RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）突变状态。
    ·在开始西妥昔单抗治疗前要求确定野生型KRAS外显子2的状态，但进一步数据也显示，西妥昔单抗只有在上述野生型RAS的状态下才有活性。
    ·在有RAS突变（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）的患者中显示，接受西妥昔单抗联合FOLFOX4化疗患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均劣于单纯FOLFOX4治疗者。
    ·目前，利妥昔单抗联合含奥利沙铂药品（如FOLFOX4）治疗的禁忌症包括所有mCRC突变型RAS（KRAS和NRAS的外显子2、3和4）或RAS状态不明的患者。

西妥昔单抗更新后的适应症为适用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)表达为野生型RAS的转移性结直肠癌：
    ·和基于伊立替康的化疗联合使用
    ·联合FOLFOX一线使用
    ·对基于奥沙利铂和伊立替康治疗失败及无法耐受伊立替康治疗的患者可单独使用

（MHRA网站）