2014年02月26日 发布 

本期通报内容为含羟乙基淀粉类药品。由于发现该类药品可能引起特定健康条件的患者肾损伤及死亡率增加的风险，国外一些药品管理部门近期对该类药品采取了修订说明书、增加使用禁忌症等措施。我国药品监管部门也一直关注含羟乙基淀粉类药品的安全性问题，并开展相应评估。国家食品药品监管总局拟统一修改含羟乙基淀粉药品说明书。为进一步警示含羟乙基淀粉类药品的风险，提醒临床合理使用，保障公众用药安全，特以专刊形式通报该类药品的安全性问题。

关注含羟乙基淀粉类药品的肾损伤及死亡率增加风险

含羟乙基淀粉类药品为血容量补充药，主要用于预防和治疗各种原因造成的低血容量。含羟乙基淀粉类药品在我国已经上市销售使用多年，包括羟乙基淀粉20氯化钠注射液、羟乙基淀粉40氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液和羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液等4个分子量产品。
    原国家食品药品监督管理局已于2005年通报过低分子羟乙基淀粉的肾功能损害风险。近期，欧盟、美国、加拿大等国外药品管理部门就含羟乙基淀粉类药品对特定健康条件患者的肾损伤及死亡率增高风险陆续发布了多项风险控制措施。国家食品药品监督管理总局针对其安全性问题再次进行了分析和评估，并向广大医务人员和公众发布此期药品不良反应信息通报，以促进临床安全、合理使用羟乙基淀粉类药品。

一、特定健康条件患者的肾损伤、死亡率增高风险及证据

国外多项研究和荟萃分析结果提示严重脓毒血症患者使用羟乙基淀粉类药品与晶体液相比较，死亡率和/或需要肾脏替代疗法的肾损伤风险增加。在一项多中心、平行、双盲临床试验中，研究者将需要液体复苏的ICU严重脓毒血症患者随机分为两组，一组使用6% 羟乙基淀粉130/0.42氯化钠注射液，另一组使用醋酸林格氏液，剂量为每日33ml/kg。主要观察指标为随机分组90天后的死亡或终末期肾功能衰竭（依据肾透析）。804例患者参与了随机分配，其中入组798例患者，两组干预人群的基线特征相似。在第90天时，羟乙基淀粉130/0.42氯化钠注射液组死亡率51%，林格氏液组死亡率43%，统计学显示两组结果有显著性差异；每组均有1例患者出现终末期肾功能衰竭。在90天的观察期内，22%的羟乙基淀粉130/0.42氯化钠组患者接受了肾脏替代疗法（RRT），而林格氏液组占16%，两组比较结果有显著性差异；两组发生严重出血的比例分别为10%和6%，两组比较结果无显著性差异。研究结果提示严重脓毒血症患者使用羟乙基淀粉130/0.42氯化钠注射液治疗90天时死亡风险及需要接受RRT治疗的风险增加。
    欧洲药品管理局建议含羟乙基淀粉药品不再用于脓毒血症、烧伤和重症患者。美国在羟乙基淀粉类药品的说明书中加入黑框警告，建议此类产品不再应用于危重成人患者，包括败血症、收入ICU的患者。加拿大建议此类产品不再应用于脓毒血症患者、严重肝脏疾病患者和某些类型的肾功能损害患者。

二、国内外药品不良反应监测情况

2004年1月1日至2013年6月19日，国家药品不良反应监测病例报告数据库中共检索到9例（占总报告0.3%）羟乙基淀粉类药品的肾功能损害报告。其中5例患者原患慢性肾脏疾病，1例原患失血性休克。5例患者明确标注使用的药品为低分子羟乙基淀粉。不良反应结果8例为好转或痊愈，1例有后遗症（原患慢性肾功能不全）。
    所有羟乙基淀粉类药品的不良反应报告中，用药原因主要为手术中或手术后补充血容量、失血性低血流量、脑梗塞、外伤、烧伤等；仅有1例（0.03%）用药原因为感染性休克。
    典型病例：患者男，70岁。因腹不全肠梗阻、高血压病入院治疗。2011年3月28日检查肾功能正常。3月28日至30日连续3天使用羟乙基淀粉130/0.4氯化钠250ml静滴。3月31日复查肾功能，尿素氮22.61mmol/L，肌酐395umol/L。停用羟乙基淀粉氯化钠注射液，并给予护肾对症治疗，肾功能指标逐渐下降，4月13日查肾功能，尿素氮8.59mmol/L，肌酐95umol/L。
    截至2013年6月3日，WHO药品不良反应数据库共检索到羟乙基淀粉类药品的不良反应报告1196例，涉及不良反应1962例次。泌尿系统损害100例次，包括急性肾衰竭、面部水肿、肾痛、血尿、无尿症、肾病、蛋白尿、慢性肾衰竭、肌酐清除率降低、中毒性肾病、肾小管病、肾小管坏死、慢性进展性肾衰竭、肾乳头坏死、尿失禁。

三、建议

1.含羟乙基淀粉类药品在特定健康条件的患者中存在着死亡率升高、肾损害及过量出血等风险。医务人员和患者应充分重视含羟乙基淀粉类药品的安全性问题，详细了解禁忌症、不良反应、注意事项和相互作用。在治疗前医生应询问患者的既往病史（如严重脓毒血症、肝肾功能障碍、凝血功能异常等），将可能存在的安全性隐患告知患者，在增加剂量或调整治疗方案时，应密切关注患者的不良反应发生情况。
    2.由于文献资料提示在严重脓毒血症患者中使用含羟乙基淀粉类药品，可以增加死亡风险；伴有肾功能损害、肝功能损害、凝血机制障碍等高危因素病人使用本品的风险会增加；在接受心肺分流术的开胸手术患者可导致过量出血；因此医务人员在使用此类产品时，应根据患者的健康条件，权衡利弊后谨慎使用。如在使用过程中患者出现肾功能异常、凝血机制异常等不良事件，应及时处置。
    3.药品生产企业应进一步完善药品说明书和标签中不良反应、使用禁忌、注意事项等信息，并及时将含羟乙基淀粉类药品的安全性信息及变更情况告知处方医生，必要时对医护人员开展使用本品的相关培训，提醒临床医生在使用时关注禁忌及慎用事项，合理使用本品。建议生产企业加强该产品上市后的安全性监测，开展相应的研究工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用药安全。

关于通报含羟乙基淀粉类药品对严重脓血症患者的肾损伤及死亡率增加风险的问与答

一、羟乙基淀粉类药品有哪些适应症？

含羟乙基淀粉类药品为血容量补充药，主要用于预防和治疗各种原因造成的低血容量，包括失血性、烧伤性及手术中休克等、血栓闭塞性疾患等。

二、我国都有哪些羟乙基淀粉类药品？

目前在我国上市销售的羟乙基淀粉类药品包括羟乙基淀粉20氯化钠注射液、羟乙基淀粉40氯化钠注射液、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液和羟乙基淀粉200/0.5氯化钠注射液等4个分子量产品；还有羟乙基淀粉130/0.4电解质注射液。

三、羟乙基淀粉类药品都有哪些常见不良反应？

羟乙基淀粉类药品的常见不良反应包括寒战、过敏性休克、呼吸困难、胸闷、高热/发热、过敏样反应、皮疹、肾功能损害等。

四、国外文献提到的风险在我国有无监测到？

国外多项研究和荟萃分析结果提示严重脓毒血症患者使用羟乙基淀粉类药品与晶体液相比较，死亡率和/或需要肾脏替代疗法的肾损伤风险增加。但在我国收集到的羟乙基淀粉类药品不良反应报告中，用药原因主要为手术中或手术后补充血容量、失血性低血流量、脑梗塞、外伤、烧伤等；仅有1例（0.03%）用药原因为感染性休克，未发现有明显的使用风险。

五、如何减少严重不良反应的发生？
    1.含羟乙基淀粉类药品在特定健康条件的患者中存在着死亡率升高、肾损害及过量出血等风险。因此医务人员和患者应充分重视此类药品的安全性问题，详细了解含羟乙基淀粉类药品的禁忌症、不良反应、注意事项、相互作用。在治疗前医生应询问患者的既往病史（如严重脓毒血症、肝肾功能障碍、凝血功能异常等），将可能存在的安全性隐患告之患者，在增加剂量或调整治疗方案时，应密切关注患者的不良反应发生情况。
    2.由于文献资料提示在严重脓毒血症患者中使用含羟乙基淀粉类药品，可以增加死亡风险；例如肾功能损害、肝功能损害、凝血机制障碍等高危因素的病人使用本品的风险会增加；在接受心肺分流术的开胸手术患者可导致过量出血；因此医务人员在使用此类产品时，应根据患者的健康条件，权衡利弊后谨慎使用。如在使用过程中患者出现肾功能异常、凝血机制异常等不良事件，应及时处置。
    3.药品生产企业应进一步完善药品说明书和标签中不良反应、使用禁忌、注意事项等信息，并及时将含羟乙基淀粉类药品的安全性信息及变更情况告知处方医生，必要时对医护人员开展使用本品的相关培训，提醒临床医生在使用时关注禁忌及慎用事项，合理使用本品。建议生产企业加强该产品上市后的安全性监测，开展相应的研究工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用药安全。