仿制药质量和疗效的一致性评价即是我们平常所说的一致性评价，大家并不陌生，近年来，我国仿制药行业取得了快速发展，产业规模不断扩大，数量品种不断丰富。

在近18.9万个药品批文中95%以上为仿制药，为保障广大人民群众的身体健康作出了重大贡献。

我们也看到，由于种种原因，我国仿制药行业大而不强，药品质量参差不齐。为促进仿制药研发，提升仿制药质量疗效，提高药品供应保障能力，更好地满足临床用药及公共卫生安全需求，加快我国由制药大国向制药强国跨越，国务院办公厅 2018年4月3日印发《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》，加速仿制药一致性评价进程。

针对于原研药与仿制药，二者在临床应用中的质量与疗效是否一致？二者的安全性又是否存在何种差别？今天的文章中，将从国内仿制药品市场现状和一致性评价现状两个方面来回答上面的问题。

国内仿制药药品市场现状

• 我国仿制药市场庞大

我国目前约有4800家原料药和生产制剂企业，我国药监局共批准了18.9万个原研药，拥有化药批准文号10.5万个，但是实际生产销售的批准文号只有4-5万个，有近三分之二的药品批文是没有实际生产的“僵尸批文”。

• 我国仿制药质量参差不齐

早在2005年协和医院药学专家团队对北京药品市场的仿制药调查发现，我国的仿制药存在多个方面质量和安全问题：

1、稳定性不合格

研究中对7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较研究发现，仿制品开包装前后的稳定性存在明显差距，原研厂家的药品为薄膜衣片，而仿制药均为胶囊剂，但是因雷尼替丁极易潮解并不宜制成胶囊剂。

2、附加剂不合格

研究中对北京市售卖的3个厂家共9个批次18种复方氨基酸注射液进行质量比较发现，仿制药与原研药抗氧剂含量差异明显，过多抗氧剂的加入造成患者肝肾损伤。

3、含量与组分不合格

考察北京地区市售的14家不同厂牌30批二甲双胍的质量与疗效情况，临床反应疗效不一，仅仅半数产品达到药典要求。

4、不溶性微粒不合格

对不同头孢噻肟钠粉针剂不溶性颗粒检测发现，仿制品直径≥2、10和25微米的不溶性微粒数分别是原研药的10-500倍、2-110倍和3-62.5倍，这可能导致药源性血栓栓塞性疾病发生的风险显著提高。

仿制药质量一致性评价的现状

• 一致性评价任重道远 目前通过品种有限

国家对于仿制药的一致性评价相当重视，从2012年初到2018年底，我国食药监局及各部门紧紧围绕一致性评价先后起草下发各类征求意见、通知、公告、通告、方案、问答等文件72个，特别是近两年更是紧锣密鼓先后下发了64个相关文件。

早在2015年我国国务院就在《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》中提到要提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价，要求在2018年底完成对289种品种、17740个批准文号、1883+家企业的仿制药一致性评价，但是实际完成情况有些骨感，到2018年底实际只进行了42个品种、57个规格、32家企业参与的一致性评价。

但是国家集中带量采购政策出台后，通过一致性评价是成为了仿制药参加国家集中带量采购的必要条件，这也加速了国产仿制药一致性评价的进程，促进我国从制药大国向制药强国的转变。

• 常见的一致性评价方法

药物一致性评价的方法众多，其中药代动力学是仿制药一致性评价的一种重要方法，其中的Cmax%值和AUC0-t%是其中衡量的重要指标。

不同国家针对这两个值的正常水平制定了相应的置信区间，只要仿制药的一致性评价结果在区间范围内则认为其的临床疗效与原研药等同。在较发达国家，比如欧盟的Cmax%标准在90%-111%之间，AUC0-t%在90%-111%之间，要求标准非常之高；在经济较为落后国家，比如南非的Cmax%标准在75%-133%之间，AUC0-t%在80%-125%之间，仿制药的水平较低水平，质量和疗效得不到有效的保障；在我国，生物等效试验中，对于药代动力学的参数规定中，Cmax%标准在70%-143%之间，AUC0-t%在80%-125%之间，对比可见，我国药物Cmax%水平甚至在南非之下，低于国际通行标准，造成我国仿制药的质量与疗效与原研药相比存在着较大的差异。

目前，我国仿制药参比制剂标准由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药质量和疗效一致的药品”，同时Cmax%标准也提高到80%-125%，质量和安全性得到进一步提高。

• 通过一致性评价的药品在市场中的地位

我国仿制药参比制剂标准以及药代动力学参数的标准都显著提高，那么我们如何看待市场上应用的原研药，高品质仿制药及通过一致性评价的药品呢？下面的一组图片说明了彼此之间的差别：

未通过一致性评价的药品注册文号到期将不与再注册，通过一致性评价的药品才可能在药品应用市场中占有一席之地，同时也是进入国家集采的敲门砖。

• 生物等效= 临床等效？？？

在实际临床中，通过一致性评价的仿制药就和原研药有了一样的质量和临床疗效了吗？

目前国际上普遍认为仿制药与原研药生物等效便等于临床等效，但是现实中二者还是存在着或多或少的差异。

从现代化学药物的发展历程来看，药物发展经历了由天然产物及粗制剂-单体化合物制剂-高纯度药物-手性药物-晶体药物的历程。

多晶药物晶型控制与否，会导致药品的稳定性差异进而引起治疗效果的差异。针对甲磺酸伊马替尼防治替代原研后，著名的药物经济学家Botteman等人对患者进行生存模型分析，换用仿制品的患者平均1.58年就出现疾病恶化，继续原研药治疗的患者14.51年无疾病进展。

• 各国关于仿制药与原研药使用的政策

针对于在临床治疗中仿制药和原研药替换选择问题，我国目前暂无相关规定。美国仿制药白皮书提示，对于危急患者、危急疾病以仿制药替换原研药需谨慎。在法国、英国、意大利不允许将仿制药与原研药进行换用，在美国、丹麦、德国未经医生同意也不得相互替换。

读罢文章，对于原研药和仿制药的差异，您了解了吗？

审核专家：河北医科大学第二医院 刘焕龙