2014年5月5日 发布

内容提要
    法国和澳大利亚警惕奥美沙坦导致的严重肠病风险
    欧洲药品管理局建议在保持雷奈酸锶上市许可的情况下进一步限制其使用
    加拿大警告与米氮平相关的QT间期延长风险
    欧盟对双醋瑞因的使用提出限制性条件
    英国警惕奥利司他与抗逆转录病毒HIV药物的相互作用
    英国警告圣约翰草可能降低激素性避孕药的避孕效果

法国和澳大利亚警惕奥美沙坦导致的严重肠病风险

2014年3月,法国药品管理当局和澳大利亚药品管理局发布消息称，警惕奥美沙坦导致的严重肠病风险。

奥美沙坦属于选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂药物（ARB），用于治疗高血压。一项2012年发表的研究发现22例患者在服用奥美沙坦期间发生了慢性腹泻和肠病1，每一例患者均发生了超过4周的慢性腹泻，未发现其他的肠病原因，例如腹部疾病或热带口炎性腹泻。所有患者均出现了体重下降，平均下降了18 kg，在每一例病例中肠活检均显示了绒毛萎缩。在某些病例中，发生了重度不良事件，22例患者中的14例住院治疗重度脱水，有4例发生了急性肾功能衰竭，4例需要全肠外营养。在现有的信息中，腹泻发生前奥美沙坦的平均疗程为3.1年。所有患者均在停用奥美沙坦治疗后显示了临床改善。

2005年至2014年1月31日，TGA收到了10份有关患者在接受奥美沙坦治疗期间出现腹泻的报告，包括4例严重病例。2份报告了有关小肠结肠炎和急性肾功能衰竭，另一份描述了绒毛萎缩和脱水，第4份报告包含急性肾功能衰竭、绒毛萎缩和难辨梭菌性结肠炎。出现这些严重不良事件的4例患者均在停止奥美沙坦治疗后康复。

此前澳大利亚药品管理局已将腹泻和胃肠炎收载在含奥美沙坦产品的产品信息（PI）中，但未收载更严重类型的肠病。此次的更新纳入了有关口炎性腹泻样肠病的使用注意事项，并将其收载于不良反应一节的“上市后经验”中。

2013年7月，国家受薪雇员医疗保险基金向法国药品管理当局提交了一项由SNIIRAM数据提供的研究结果， 证实奥美沙坦治疗同因肠病住院之间存在关联。 有鉴于此以及近期在法国类似病例的描述，2013年7月12日，法国药品管理当局发表消息，建议如果出现疑似肠病的临床症状（特别是严重的慢性腹泻和体重减轻），需向胃肠病医生咨询。 如果无法找到此临床症状的原因，则应停止奥美沙坦用药，并采用另一种抗高血压药品替代。 

2013年9月法国药物警戒技术委员会就奥美沙坦可引起严重肠病的问题进行了讨论，同时法国药品管理当局要求国家受薪雇员医疗保险基金验证是否在其他的血管紧张素Ⅱ抑制剂类药物治疗中也观察到了胃肠道不良反应。而这一补充性研究的结果证实，似乎仅有奥美沙坦同因肠道吸收障碍而增加住院风险有关。对于其它六种ARB类药物 （坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦）， 并没有发现这一额外风险。这一结果同现有的文献数据以及先前证实的数据相符。  

上述新数据表明，这一不良反应并非ARB类效应，而仅与奥美沙坦有关。同血管紧张素转化酶抑制剂(ACE) 相比，其相关风险几乎增加2.27倍并且随着药物暴露时间增加而增加，但绝对风险很低，10000名接受了2年以上治疗的患者中只有1名患者有该风险。 因此，考虑到这一罕见的副作用，法国将对含有奥美沙坦产品的药品特性总结和说明书进行更改。

给医疗保健专业人士的建议： 

在接受奥美沙坦治疗高血压的患者中，如果发现有肠病的临床症状（严重的慢性腹泻和体重减轻），要考虑停止用奥美沙坦治疗，尤其是这些症状或临床现象的病因不明时，必要时用另一种抗高血压药物来进行替代治疗；并且要咨询肠胃病医生的意见，尤其在症状持续的情况下。 停止奥美沙坦治疗后，患者的肠病临床症状通常都会得到改善。

如有必要，起始治疗采用ARA2，法国药品管理当局建议使用ARA2而不用奥美沙坦，以避免肠病风险。

1.Rubio-Tapia A, Herman ML, Ludvigsson JF, Kelly DG, Mangan TF, Murray JA, et al. Severe spruelike enteropathy associated with olmesartan. Mayo Clin Proc 2012;87:732-8.

编者按：奥美沙坦在我国有1个进口批准文号，涉及生产企业为第一三共株式会社，国产批准文号有7个，涉及生产企业5家，药物警戒快讯2010年第9期 （总第86期）发布了美国FDA警告其心血管风险的消息，药物警戒快讯2010年第11期 （总第88期）发布了美国FDA就血管紧张素受体拮抗剂致癌风险开展评估的消息。

欧洲药品管理局建议在保持雷奈酸锶上市许可的情况下进一步限制其使用

2014年2月21日，欧洲药品管理局(EMA)完成了对雷奈酸锶的评估并发布消息称，在保持雷奈酸锶上市许可的情况下限制该药物的使用，仅用于无法使用其他获批药物来治疗骨质疏松的严重患者。另外，医生应继续对这些患者进行定期评估，如果患者出现了心脏或循环系统问题，例如无法控制的高血压或心绞痛则应停止治疗。存在某些心脏或循环系统问题，例如卒中和心脏病发作病史的患者不得使用本药物。

雷奈酸锶在欧盟用于治疗骨折（骨骼断裂）风险升高的绝经后妇女的重度骨质疏松，以降低椎骨和髋骨骨折的风险。它还用于治疗骨折高危男性中的重度骨质疏松。

EMA采取的该建议是人用药品机构委员会（CHMP）在药物警戒风险评估委员会（PRAC）由于该药的心血管风险而最初建议暂停使用之后作出的。CHMP同意PRAC对雷奈酸锶风险的总体评估，然而，CHMP认为对于无替代治疗的患者，通过定期筛查和监测来排除心血管疾病可充分降低心血管疾病风险，这些患者可继续使用该药物。

CHMP认为研究数据显示了该药对预防骨折的有益作用，对骨折高危患者也显示了有益作用。基于对大约7,500例绝经后骨质疏松妇女中实施的随机化研究合并数据的分析，分析结果显示使用雷奈酸锶时心肌梗死的风险与使用安慰剂相比升高（1.7% vs 1.1%），相对风险为1.6（95% CI，1.07至2.38），静脉血栓和栓塞事件的风险也升高（1.9% vs 1.3%），相对风险为1.5（95% CI，1.04至2.19）。现有数据未显示在不伴有已确立的缺血性心脏病、外周血管病和/或脑血管疾病现病史或既往史，或者伴有未控制的高血压的患者中心血管风险升高的证据但现有数据未证明在无心脏或循环系统问题病史的患者中使用雷奈酸锶会增加心血管风险。

CHMP认为可通过限制该药物用于伴有心脏和循环系统问题病史的患者，以及限定其用于无法使用其他获批药物治疗骨质疏松的患者，来管理使用雷奈酸锶患者的心血管疾病风险。另外，应每6至12个月对接受雷奈酸锶治疗的患者进行定期筛查和监测。CHMP总结认为，考虑到在预防高危患者骨折方面观察到的获益，雷奈酸锶应仍作为无心血管疾病病史并无法服用其他药物的患者的一种选择。

给患者的信息
    ● 雷奈酸锶仅可处方用于预防绝经后妇女的骨折，以及骨折风险升高并无法采用其他获批用于骨质疏松的药物治疗的男性重度骨质疏松。
    ● 在开始治疗前，您的医生将评估您的心脏病和高血压风险，并在治疗过程中继续定期检查您的风险。
    ● 如果您患有或曾患有心脏或循环系统问题，例如卒中、心脏病发作、或动脉血流阻塞，则您不应服用雷奈酸锶。
    ● 如果您在治疗过程中发生了心脏或循环系统问题，您将停止雷奈酸锶治疗。
    ● 如果您有任何问题，请告知您的医生或药剂师。

给医疗保健专业人士的信息
    ● 雷奈酸锶应仅用于治疗绝经后妇女的重度骨质疏松以及由于诸如禁忌症或不耐受等原因而无法接受获批的其他药品治疗的骨折高危男性的重度骨质疏松；
    ● 雷奈酸锶不得用于伴有已确立的缺血性心脏病、外周血管病和/或脑血管疾病现病史或既往史，或者伴有未控制的高血压的患者；
    ● 医生应继续基于对个体患者风险的评估决定开具雷奈酸锶。应在评估患者发生心血管疾病的风险后开始治疗以及此后定期检查（通常为每6到12个月一次）；
    ● 如果患者发生了缺血性心脏病、外周血管病或脑血管疾病，或高血压未得到控制，则应停用雷奈酸锶。
    ● 医生根据需要对目前接受雷奈酸锶治疗的患者进行复审。

（EMA网站）

编者按：雷奈酸锶为法国施维雅药厂独家品种，现已对该品种的效益/心血管疾病风险开展了评估工作并召开了专家咨询会，企业将按照欧盟的监管措施对国内说明书适应症等方面进行修订。

加拿大警告与米氮平相关的QT间期延长风险

2014年3月28日，加拿大卫生部网站公开发布了默克公司致医疗保健专业人员的信，警告使用米氮平（商品名：瑞美隆和瑞美隆）可能出现的新风险。该警告是基于米氮平上市后报告的QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速病例。

米氮平用于缓解抑郁症的症状。在加拿大上市后报告了米氮平的QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速病例。大部分病例的发生与药物过量相关，或发生于存在其他QT间期延长风险因素的患者中，包括伴随使用QT间期延长药物的患者。

加拿大对药品专论进行了更新，以纳入该风险信息，并建议存在危险因素（例如已知的心血管疾病、有QT间期延长家族史和使用伴随使用QT延长的药物）的患者慎用。

默克公司提醒医疗保健专业人员：在处理米氮平药物过量时应对生命体征和心律进行监测；在米氮平药物过量时报告了严重结局，包括尖端扭转型室性心动过速和死亡；尖端扭转型室性心动过速患者可表现为眩晕、心悸、晕厥或癫痫发作，如果持续发作，尖端扭转型室性心动过速可发展为室颤和心脏性猝死。

完整的处方信息和使用注意事项参阅瑞美隆和瑞美隆的药品专论，后者可在加拿大默克公司的网站上获得。

（加拿大卫生部网站）

编者按：检索SFDA网站，共检索到米氮平国内批准文号8个，进口批准文号7个，包括原料药、片剂、口腔崩解片。

欧盟对双醋瑞因的使用提出限制性条件

双醋瑞因属于蒽醌类药物。它是一种起效缓慢的药物，可阻滞白介素-1β的作用，白介素-1β是一种参与软骨破坏和炎症的蛋白质，而软骨破坏和炎症又可导致退行性关节病（如骨关节炎症状）的发生。

2013年12月，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，称药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议在欧盟范围内暂停含双醋瑞因药品的上市许可。PRAC提出上述建议后15天内，含双醋瑞因药品的上市许可证持有者行使其权利要求重新评估双醋瑞因的风险效益比。经过重新评估，PRAC于2014年3月提出建议，认为目前双醋瑞因仍可继续在临床使用，但为了控制其重度腹泻及对肝脏影响的风险，应对其临床使用采取限制性条件。

给患者的建议

双醋瑞因是一种用于治疗关节疾病，如骨关节炎（关节肿胀和疼痛）的药物。根据对双醋瑞因在欧盟范围内的评估结果，为使其严重腹泻和肝脏问题的风险最小化，应有限制条件的使用该药品。

●双醋瑞因仅能用于治疗髋关节或膝关节的骨关节炎症状。

 ●如果在服用双醋瑞因期间发生腹泻，应立即停药并和医生联系，讨论可以采用的其他治疗方法。

●如果年龄为65岁或超过65岁，且正在服用双醋瑞因，应和医生讨论是否采取其他的治疗方法。

●有肝脏问题的患者不应该服用双醋瑞因。医生应该定期监测患者的肝脏功能，并针对肝脏问题（如皮肤瘙痒和黄疸）。如果患者出现肝脏症状，应及时和医生沟通。

●患者在使用双醋瑞因过程中出现任何问题，应该及时和医生或药剂师进行沟通。

给医疗保健专业人士的建议

●由于双醋瑞因存在严重腹泻的风险，建议开始治疗2-4周内使用剂量减半（每天50mg），之后再使用推荐的使用剂量（50mg，一天两次）。

●如果发生腹泻应立即停止治疗。

●不推荐65岁或65岁以上患者使用双醋瑞因。

●双醋瑞因禁止用于有肝脏疾病或既往有肝脏疾病的患者。医生应当监测患者的肝脏功能，以早期发现肝脏损伤，并指导患者如何辨别肝脏损伤的早期症状。

●双醋瑞因仅能用于治疗髋关节或膝关节的骨关节炎症状，不推荐用于髋关节炎快速进展期的治疗。

●是否能使用双醋瑞因进行治疗应该由富有骨关节炎治疗经验的医生决定。

上述建议的提出是基于针对可获得的双醋瑞因有效性和安全性资料的评估结果。已发表的研究资料提示双醋瑞因对于缓解髋关节炎或膝关节炎引起的疼痛的效果优于安慰剂，治疗效果在连续治疗2-4周时即可显现。

在安全性方面，稀便或腹泻是每天100mg剂量的临床研究中报告频率最高的药品不良事件。临床试验中发生腹泻的的比例在0%-54%之间。大多数双醋瑞因相关性腹泻的病例发生于开始治疗的第一周。

双醋瑞因上市后使用阶段有血清肝酶升高和发生急性肝脏损害症状的病例报告。临床研究中，大约有0.5%的患者发生不同种类的肝脏反应，多数病例是轻微、可逆性的血清转氨酶升高。

（EMA网站）

编者按：目前双醋瑞因在我国上市销售，为进口文号。

英国警惕奥利司他与抗逆转录病毒HIV药物的相互作用

2014年3月的MHRA药物安全月更新报告中发布了关于奥利司他与抗逆转录病毒HIV的相互作用的消息。理论上奥利司他可减少抗逆转录病毒HIV药物的吸收。仅在慎重考虑了对抗逆转录病毒HIV药物疗效的可能影响后才能开始奥利司他治疗。服用抗逆转录病毒HIV药物的患者应在咨询医生后方可服用非处方药奥利司他60mg。

奥利司他是一种有效的特异性长效胃肠道脂肪酶抑制剂，可减少从饮食中吸收的脂肪量，适用于联合低热量、低脂肪饮食进行减肥。市售的有商品名为Xenical的120mg胶囊，商品名为alli的60mg胶囊。Xenical仅作为处方药上市，而alli可在药剂师的监督下作为非处方药上市。

根据文献报告1,2和上市后获得的数据，理论上奥利司他可减少抗逆转录病毒HIV药物的吸收。这可能是由于亲脂性药物在胃肠道中保留或缩短胃肠道通过时间所致。该相互作用可能对抗逆转录病毒药物的疗效产生负面影响。已收到了奥利司他与依法韦仑之间、奥利司他与洛匹那韦之间的可疑相互作用报告。以上描述的理论性相互作用机制也可适用于其他抗逆转录病毒药物。

对医疗保健专业人士的建议：
    ● 仅在慎重考虑了对抗逆转录病毒HIV药物疗效的可能影响后才能开始奥利司他治疗。
    ● 考虑到可能的相互作用，药剂师应建议服用抗逆转录病毒HIV药物的患者需在咨询医生后方
可服用奥利司他。

1. de Truchis P et al. AIDS 2010; 24: 1235–36.
    2. Kent SJ. AIDS Res Hum Retroviruses 2012; 28: 961–62.

（MHRA网站）

编者按：奥利司他在我国有上市，共有4个进口批准文号，14个国产批准文号，药物警戒快讯第23、64、72、、74、83、85、106期发布过该药品的消息。

英国警告圣约翰草可能降低激素性避孕药的避孕效果

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2014年3月发布的《药物安全更新》（Drug Safety Update）中警告圣约翰草可能降低激素性避孕药的避孕效果。

圣约翰草（Hypericum perforatum L.）是一种草药，传统上用于缓解轻度情绪低落和轻度焦虑。MHRA在2013年第四季度收到了两份黄卡报告，报告了圣约翰草与妇女使用的含有依托孕烯的埋植避孕药（Nexplanon和Implanon）之间有可疑的相互作用。这些妇女开始服用圣约翰草，后来发生了意外怀孕。该局自2000年以来共通过黄卡计划收到了19份圣约翰草与激素性避孕药之间可疑的相互作用报告，4份关于激素性埋植剂，15份关于避孕药片。在这些可疑相互作用报告中，15例导致了意外怀孕，其余4例病例导致了突破性出血，没有怀孕。

有关于这些相互作用及其后果的警告，已体现在所有避孕药和授权的圣约翰草产品信息中。在英国市场上和在线销售的某些未获许可的产品未纳入相关警告，警告缺失不意味着这些产品与其他产品不存在相互作用。

MHRA告知采用联合或仅激素性避孕药的妇女，含有圣约翰草的草药产品可降低此类避孕药的避孕效果，因此，采用激素性避孕药避孕的妇女不应服用含有圣约翰草的产品。这适用于所有激素性避孕药，但宫内避孕器除外，因为对后者目前尚无数据。

参考：Drug Safety Update March 2014 vol 7, issue 8: A2.

（MHRA网站）

编者按：检索CFDA网站，我国批准了德国威玛舒培博士药厂的圣•约翰草提取物进口。