药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响

器官移植患者合理地使用免疫抑制剂能够起到预防器官在体内的排异作用，减少不良反应，延长移植器官在患者体内的存活时间。本文主要讲述了几种常用的免疫抑制剂和不同药物之间所产生的作用，为免疫抑制剂在临床的应用上提供更多有效的参考依据。

一、免疫抑制剂简介

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免疫抑制剂在器官移植手术后能够起到对机体功能的保护、避免免疫活性细胞遭到破坏的作用，以此来延长移植器官在患者体内的存活时间。临床上最基础的免疫抑制剂有他克莫司、环孢素这两种，而西罗莫司也常用于器官移植患者中。大多数药物在肝脏中进行生物转化，肝药酶起着非常重要的作用，但有些药物可以改变肝药酶活性，因此免疫抑制剂常常受这些药物的影响，使得其血药浓度或高或低，药效或强或弱，甚至还可能会造成排异反应及其他不良反应。进行器官移植手术的患者往往可能出现多种并发症，需要同时进行多种药物治疗，因此，当选用某种药物进行治疗时要考虑到对免疫抑制剂的影响。

二、常用免疫抑制剂的分类

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免疫抑制是指采用物理、化学或生物的方法或手段来降低机体对抗原的反应性。临床上采用免疫抑制药物治疗各种自身免疫性疾病，在器官移植中免疫抑制治疗主要用于预防和治疗术后移植物排斥反应以及移植物抗宿主病。此外，免疫抑制在诱导移植受者产生特异性耐受过程中也发挥着重要的作用。

(一)根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为四组：

1.微生物酵解产物：CsA 类、FK506 、雷帕霉素(rapamycin,RaPa)及其衍生物SDZ RAD、米唑立宾(mizoribine,MZ)等；

2. 完全有机合成物：激素类、硫唑嘌呤(azathioprine ,Aza)、Leflunomide、breqinar (BQR) 等；

3.半合成化合物：骁悉( mycophenolate mofetil , MMF)、SDZIMM125、Deoxyspergualin(DSG , 脱氧精瓜素) 等；

4. 生物制剂：antithymocyte globulin (ATG)、antilymphocyte globulin(ALG) 等。

(二)根据作用机制，又可分为五类：

1．细胞因子合成抑制剂：CsA 类、FK506；

2．细胞因子作用抑制剂：RaPa,Leflunomide；

3．DNA 或RNA 合成抑制剂:MZ、MMF、BQR；可能还有Leflunomide；

4．细胞成熟抑制剂：DSG；

5．非特异性抑制细胞生长诱导剂:SKF105685

（三）目前免疫抑制剂临床应用分类：

1.预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone，仍采用以CsA (或FK506)为主的二联、三联或四联用药,预防排斥反应。如CsA(或FK506) + MMF(或Aza) + Prednisone。

2. 治疗/逆转急性排斥反应(救治用药) : MP(甲基强的松龙)、ALG 或ATG 、Murononab2CD3 或CD4、MMF、FK506 等冲击或替代治疗。

3. 诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能恢复、高危病人、二次移植、环孢素肾中毒病人): ATG 或ALG、KT3 或OKT4 , Simulect 或Zenapax等药物,然后用以环孢素为主的二联或三联法。

三、药物相互作用对环孢素的用药影响

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环孢素是从真菌的代谢产物中所分离出来的一种中性环多肽药物，它本身一共含有十一个氨基酸，它在临床上主要应用在患者的心肺、肝肾的联合移植手术后，能够起到术后器官的异体移植物抗排异的作用。如果出现不良反应，其最为严重的后果就是肝肾毒性，为了有效抑制住不良反应的产生，临床上要合理使用环孢素来发挥其药物疗效以降低不良反应的发生。环孢素在经过人体肝脏药物中的CYP3A酶系代谢时，会从胆汁中被排除出来，为此，在使用CYP3A酶系代谢药物时，可能会影响到环孢素在人体中的药物疗效及血药浓度。

1.可使环孢素血药浓度降低的药物

影响环孢素血药浓度的药物如抗癫痫药物，抗癫痫药物中的扑米酮、苯妥英钠、卡马西平等药物可以促进环孢素在患者体内的代谢，从而降低其在患者体内的血药浓度。例如联苯双脂，它是一种保护肝脏的药物，能够对人体肝细胞内的P450色素起到一个诱导作用，也能够作为肝药酶的诱导剂，促进环孢素在人体肝细胞色素中的酶代谢，这也是会影响环孢素血药浓度下降的种药物。同样的，普罗布考、奥曲肽、新青霉素Ⅲ、磺胺二甲嘧啶静脉注射剂等在与环孢素进行相互作用时，也会降低环孢素在患者体内的血药浓度，从而影响其药物疗效。

2.可使环孢素血药浓度提高的药物

西沙比利、多潘立酮等的促胃动力的药物与环孢素的相互作用下会促进环孢素在患者体内的胃排空，缩短了环孢素在胃内的滞留，从而使得环孢素直接进入到患者的肝肠内部循环，大大增加了药物的药效，有效提高了环孢素的血药浓度。H2受体拮抗剂中的雷尼替丁等药物，由于其具有胃酸分泌的抑制作用，能够有效抑制环孢素在患者体内的代谢速度，进而使得环孢素血药浓度的上升。而质子泵抑制剂中的兰索拉唑及奥美拉唑主要是通过人体内的P450肝细胞色素进行异构酶代谢，在与环孢素作用时会产生出抑制环孢素代谢速度的作用，因此也可以使得环孢素的血药浓度提高。另外，酮康唑、尼卡地平、维拉帕米、伊曲康唑、口服避孕药等在与环孢素进行合用时，也都可以有效提高环孢素的血药浓度，进而提高药物疗效。

3.与环孢素合用出现毒副作用的药物

环孢素的不良反应主要为肾毒性，当环孢素和两性霉素B、甘露醇、甲氧苄啶、呋塞米、阿昔洛韦等药物合用时，就会产生对肾脏的毒性，在使用这些药物时务必要考虑患者的肾功能，避免产生严重的不良反应而增加患者的痛苦。

4.环孢素和其他药物的相互作用

在患者使用环孢素治疗的期间，接受疫苗接种的效果可能欠佳，应该尽量不使用减毒活疫苗。在单独使用环孢素时若加入硝苯啶联合使用，可发现牙龈增生的发生率会增加。而环孢素和双氯芬酸钠一起联合使用时，也可能会对肾功能造成损害。如果在心脏移植患者之中联合使用降血脂药物中的洛伐他汀，则有可能会加大急性肾功能衰竭以及横纹肌溶解的危险性。当环孢素和西柚汁一起服用时，能够提高环孢素在人体内的生物利用度。

四、药物相互作用对他克莫司的用药影响

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他克莫司属于一种强效的免疫抑制剂，早在1984年由日本的一名学者从土壤的链霉菌中研究分离而得，其化学结构是一种二十三元大环内脂类。他克莫司在患者的肝脏移植手术及肾脏的移植手术上起到一种预防排异反应的作用，它的优势在于：当其他免疫抑制剂在器官移植患者术后起不到预防排异反应的作用时，它可以进行有效的治疗。他克莫司对于人的体液免疫以及细胞免疫所具有的抑制作用是环孢素的好几倍，且它最大的优势是对肝脏的毒性极小，因此可以用在肝功能异常的器官移植患者之中，将已发生的排异反应加以逆转，起到有效的预防作用。

1.可使他克莫司血药浓度降低的药物

从理论的角度上说，在使用他克莫司时，安乃近、卡马西平、利福平、异烟肼、巴比妥类以及苯妥因等这些药物会诱导P450肝细胞色素，从而降低他克莫司在患者体内的血药浓度。值得注意的是，免疫抑制剂中的硫唑嘌呤会使得他克莫司的血药浓度降低，两者所产生的药物作用会导致在人体内进行过度的免疫抑制作用，因此，临床上在使用这两种药物时要注意其合用的后果。

2.可使他克莫司血药浓度降低的药物

据有关研究表明，他克莫司与抗病毒药物合用时，其血药浓度会显著上升，但患者可能会出现神经毒性或者肾毒性。他克莫司与克霉唑或达那唑进行相互作用时，也会提高其在患者体内的血药浓度。他克莫司所潜在的代谢抑制剂主要有以下几种：麦角胺、孕二烯醇、奥美拉唑、他莫昔芬、异搏定、可的松、咪康唑、尼伐地平等，当他克莫司和上述药物一起相互作用时，就有可能会升高它的血药浓度，因此，为了避免不良反应的产生，要慎重调整好剂量并定期监测免疫抑制剂的血药浓度变化以及患者肾功能的情况是否出现异常。

五、其他

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综上所述，不同的药物和免疫抑制剂进行相互作用时会影响其血药浓度的升高或者降低，从而影响其在器官移植患者中的治疗效果。特别对于某些经移植手术后病情表现较为严重的，同时还伴发有多种并发症的患者，要在使用免疫抑制剂前首先根据患者的情况以及所使用的药物对免疫抑制剂的作用，适当地对患者所出现的排异反应进行密切的监护，确保药物疗效在安全的基础上发挥出最大的效果，使患者早日康复。

来源：作者：武汉市中心医院　李璐　审稿专家：北京世纪坛医院　袁锁中