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人胰岛素和动物胰岛素的区别与联系

来源:用药安全时讯编辑部

目前,糖尿病已成为仅次于心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的一种常见疾病。1 型糖尿病患者为胰岛素依赖型,必须使用胰岛素治疗才能控制高血糖。2 型糖尿病患者虽然不需要胰岛素来维持生命,但当口服抗糖尿病药失效或出现口服药物使用的禁忌证时,仍需使用胰岛素控制高血糖,以减少糖尿病急、慢性并发症发生的危险。在某些时候,尤其是病程较长时,胰岛素治疗可能会变成最佳的、甚至是必需的控制血糖的措施[1-3]。根据来源和化学结构的不同,胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。本文从我国胰岛素制剂的发展历程与胰岛素过敏反应两个方面,进一步介绍这两种类型胰岛素的区别与联系。

1 我国胰岛素发展历程

1.1  我国第一代胰岛素(动物胰腺提取多组分胰岛素)
解放前上海某家药厂已能生产结晶猪胰岛素。解放后主要生产厂家是上海生化药厂和徐州生化药厂。胰岛素制剂多为从猪或牛胰腺提取得到的含50%~60%无定型多组分胰岛素粗品,经部分纯化结晶、沉淀后,可得到含90%以上重结晶胰岛素(第一代胰岛素)[5]。从《中国药典》(Chinese Pharmacopoeia,CHP)1953年版直至1995年版,收载的胰岛素为多组分动物胰腺提取的胰岛素。1953年我国第一次出版《中国药典》时,胰岛素被当作救死扶伤的重要品种收入其中。1995年以前,胰岛素在质量控制以生物检定为主。1995年版药典修订时,胰岛素原料质量标准有了大幅度提高,取消了原胰岛素质量标准,要求胰岛素制剂由多组分改为单峰纯胰岛素,增加了相关蛋白质及大分子蛋白质两项检查项目,生产上必须增加一步纯化,才可通过此两项检查。上述质量标准的提高也迫使胰岛素原料和制剂质量大幅的提高。
目前我国市场上以提纯的胰岛素均为猪源性胰岛素,已没有牛源性胰岛素。这种胰岛素是通过分子筛和树脂层析技术得到的单峰纯胰岛素。

1.2  我国第二代胰岛素(人胰岛素)

1980年前由于受原料来源、生产规模等限制,动物胰岛素稀缺,不能满足临床的需要。直到基因工程及DNA重组技术迅猛发展实现大规模生产(第二代胰岛素),这种情况才得到改善。因人胰岛素几乎没有免疫原性、生物活性提高、吸收速率增快、注射部位脂肪萎缩发生率低,在国外基本已取代动物胰岛素。人胰岛素突破了生产产量及质量的限制,在临床得到日益广泛的应用。我国的通化东宝公司于1998年获准生产重组人胰岛素注射液,随后深圳科兴、徐州万邦和珠海联邦制药等公司先后获得生产批文,《中国药典》2000年版开始收载重组人胰岛素及其制剂。

1.3  我国第三代胰岛素(改构胰岛素或胰岛素类似物)

2000年后,胰岛素类似物(第三代胰岛素也称为改构胰岛素)及新剂型不断上市,国外胰岛素类似物的销售额已超过了人胰岛素,是今后胰岛素发展的方向。我国甘李药业有限公司的重组甘精胰岛素注射液、重组赖脯胰岛素及其制剂分别于2010年、2011年获得生产批文。巨大的胰岛素使用需求也要求我国胰岛素产品质量不断提高,质量标准更加严格,制剂种类更加多样。

2 胰岛素过敏及其处理

2.1 胰岛素过敏的原因

早期认为动物胰岛素制剂产生抗原性的原因是使用的动物胰岛素与人胰岛素之间氨基酸组成的差异所造成。通过基因重组生产的人胰岛素的一级结构与人体胰岛素完全相同。与动物胰岛素相比,使用人胰岛素发生过敏反应的报道较少[6]。其过敏反应发生的原因可能是患者对商品制剂中的添加剂成分(如鱼精蛋白等)过敏[7]或对人胰岛素分子过敏[6]。目前也有学者认为人胰岛素商品制剂中高浓度的胰岛素可形成多聚体形式,从而造成其三维空间构象的改变导致人体对其产生抗原[8]。而胰岛素类似物分子由于在注射部位单体类似物清除率增高,从而减少了其与肥大细胞的接触时间,不易形成多聚体,免疫原性大大降低,以往认为其不会不易出现过敏反应 [9,10]。

绝大多数的胰岛素过敏反应属Ⅰ型超敏反应,即过敏反应发生快,消退也快。很多的病例报告均于注射胰岛素后数分钟至数十分钟出现反应,且于数小时内消退,属Ⅰ型超敏反应。Ⅰ型超敏反应由特异致敏IgE 介导。但有的文献认为,患者胰岛素过敏与血清总IgE 关系不大。个案报告多因病例数太少而无法对敏感性和特异性做出评价,但人胰岛素特异致敏IgE 呈阳性(尤其是呈中、重度者)对人胰岛素过敏的诊断是有力的支持。而HLA-DR4阳性是人胰岛素过敏的易感基因[11]。但是,因为基因检查通常耗时较长,而患者的胰岛素治疗常常不宜中断,故医生多从临床表现做出诊断。

2.2 胰岛素过敏反应的临床表现

临床上,胰岛素过敏反应可分为局部反应和全身反应。以局部反应为多见,表现为注射局部皮肤红斑、瘙痒或硬结,程度较轻,大多可以在继续治疗几个月内自行缓解。全身反应的表现为荨麻疹到危及生命的过敏反应。部分患者从开始皮下注射胰岛素到出现过敏表现的时间间隔为2~5月,考虑为患者过敏反应具有潜伏期,即特异致敏IgE或是逐渐产生的。

2.3 对胰岛素过敏反应的处理

对使用某种胰岛素过敏的治疗方面,常采用以下措施:对猪胰岛素过敏的患者可改用人胰岛素;而对人胰岛素过敏的患者,可以试用胰岛素类似物,如赖脯胰岛素或门冬胰岛素。虽然从理论上说,胰岛素类似物因改变了氨基酸的顺序或种类而导致抗原性增强,但临床应用中许多胰岛素过敏患者使用胰岛素类似物后症状可减轻甚至缓解。近些年来赖脯胰岛素和门冬胰岛素也均有过敏反应的病例报道[12,13],但胰岛素类似物常被认为是人胰岛素过敏的安全替代物。

除以上措施之外,临床医生还采用以下方法处理胰岛素过敏反应治疗:(1)加用抗组胺药物,大部分患者的症状可以缓解。(2)在监护条件下行重组人胰岛素脱敏治疗。(3)使用胰岛素泵持续从小剂量开始泵入胰岛素,逐渐加至治疗剂量以脱敏。(4)少数医生在使用胰岛素同时加用糖皮质激素[14],也有作者用泼尼松50~60mg/d[15]。但这种方法因不良反应较大,停药后易复发,多数人不主张使用。

综上所述,各类胰岛素均可引起过敏反应,但发生率不同。过敏体质需用胰岛素治疗的糖尿病患者,最好直接用人胰岛素;如仍发生过敏反应,则可考虑用胰岛素类似物赖脯胰岛素或门冬胰岛素。

    [1] UK Prospective Diabetes Study( UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33) [J].Lancet,1999,354( 9178) : 602
    [2] Federation ID.Global Guidline For Type 2 Diabetes[S].2005
    [3] Ohkubo Y,Kishikawa H,Araki E,et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study[J].Diabetes Res Clin Pract,1995,28(2):103-117.
    [4] 母义明,等.人胰岛素和动物胰岛素的临床使用专家意见.
    [5] 王亚敏.我国胰岛素质量标准及其制剂的发展进程. 中国药事,2012,26(9):1006-1010.
    [6] 王鸥, 潘慧, 向红丁,等.人胰岛素制剂过敏一例.中国糖尿病杂志,2002 , 8:375-376.
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    [12] 朱孝芹.诺和灵30 R及诺和锐30特充致过敏反应1例.中国药师,2008,11(7):849
    [13] Wang C, Ding ZY, Shu SQ,et al.Severe insulin allergy after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Clin Ther,2009,31(3):569-574.
    [14] Saju SE, Ell en LC, James EG. Insulin des ensi ti zation wi th insulinli sp ro and an ins ulin p ump in a 5-year-old child. An n AllergyAs thma Imm unol, 2000, 85: 395-397.
    [15] Linda AT, Lanny JR, Todd DB. Systemi callergy to endogenous insulin during therapy with recom binant DNA( rDNA) insulin.Ann Allergy As thmaImmunol , 1996, 76: 253-256.

作者:北京医院药学部 纪立伟

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